《NeuroMolecular Medicine》：Near?Infrared Photobiomodulation in White?Matter Disease: From Microglial States to Measurable Endpoints
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白质（WM）损伤是导致多发性硬化、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病及相关痴呆、小血管疾病患者残疾的重要病理基础。研究人员以小胶质细胞状态程序作为白质损伤-修复逻辑的核心组织轴线，同时强调白质结局具有多细胞参与特征，涉及少突胶质细胞谱系、星形胶质细胞、轴突/神经元及血
白质（WM）损伤是导致多发性硬化、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病及相关痴呆、小血管疾病患者残疾的重要病理基础。研究人员以小胶质细胞状态程序作为白质损伤-修复逻辑的核心组织轴线，同时强调白质结局具有多细胞参与特征，涉及少突胶质细胞谱系、星形胶质细胞、轴突/神经元及血管因素。小胶质细胞处于损伤-修复连续谱中，炎症程序可增加氧化应激与髓鞘碎片负荷，而修复功能完备的程序则支持碎片清除、再髓鞘化与轴突完整性维持。近红外光生物调节（PBM；~800–1100 nm）最一致的作用关联于线粒体氧化还原/生物能量通路及炎症水平的调控。以细胞色素c氧化酶（CCO）为核心的机制框架在~800–850 nm区间证据最为充分，更长波长（如~1064–1070 nm）可能涉及额外起始机制，但下游信号最终汇聚于共同的氧化还原/生物能量与炎症通路。在脱髓鞘与脊髓损伤模型中，剂量适宜的PBM可降低炎性胶质检测指标，并与髓鞘/轴突相关终点及功能指标的改善相关，尽管不同模型的机制确定性存在差异。人体研究仍处于早期阶段，但普遍支持其安全性：一项中度创伤性脑损伤的随机试验显示治疗可改变弥散MRI白质指标，小规模痴呆与慢性损伤研究则报道了异质性的认知与生理信号。鉴于PBM的剂量依赖性及经颅递送的深度限制，研究人员整合了机制导向、剂量意识明确的报告规范，以及锚定白质的结局评估框架——将弥散MRI/DTI与可解读的生物标志物（如神经丝轻链[NfL]、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]、可溶性髓样细胞触发受体2[sTREM2]）联用，并采用热控假刺激设计。研究人员同时指出潜在的间接/系统性作用可能有助于调和深度-剂量限制与深层白质效应的矛盾。
引言
白质病理是多发性硬化（MS）、创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病及相关痴呆等白质主导性神经系统疾病致残的核心原因，脱髓鞘与轴突损伤会破坏跳跃式传导及大尺度网络效率。大规模精神影像学联盟研究证实，主要精神病性障碍中存在可重复的微结构差异，支持白质完整性可作为弥散MRI测量的跨诊断基础。弥散张量成像（DTI）可提供无创微结构指标：各向异性分数（FA）随髓鞘/轴突结构紊乱降低，平均弥散率（MD）随组织稀疏程度升高。大型联盟数据显示精神分裂症存在广泛FA降低，而穹窿与胼胝体FA降低可追踪阿尔茨海默病及轻度认知障碍的认知衰退轨迹，支持DTI作为纵向研究与临床试验的定量白质终点。小胶质细胞是白质结局的核心调控者，其功能并非严格的M1/M2二分，而是处于状态连续谱。疾病相关小胶质细胞与白质相关小胶质细胞（WAM）是转录定义的程序，分别在神经退行性变与衰老白质中被激活，特征富集脂质处理、吞噬作用及髓样细胞触发受体2（TREM2）信号。在脱髓鞘场景中，小胶质细胞可通过核因子κB（NF-κB）相关细胞因子程序放大损伤，也可通过清除抑制性髓鞘碎片、塑造适宜微环境促进少突胶质前体细胞（OPC）成熟与再髓鞘化。近期小鼠与人类数据进一步提示常驻小胶质细胞参与维持成年髓鞘完整性，支持小胶质功能障碍是进行性白质易损性的因果因素之一。轴突变性（常通过Wallerian样、线粒体关联程序）可加重脱髓鞘并驱动失连接综合征，构成进展性缺陷的基础。光生物调节（PBM）利用非热剂量的红光/近红外光调控细胞生理，机制证据最集中于线粒体与氧化还原关联通路。CCO为核心的起始模型在~800–850 nm区间（如~810 nm）证据最充分，更长近红外波长（如~1064–1070 nm）可能涉及额外起始机制，下游信号可汇聚于共同的氧化还原/一氧化氮（NO）关联及生物能量节点。同时，特定上游步骤（尤其是体内CCO的直接光化学效应）仍存争议，需区分已确立机制与合理但未验证的通路。PBM反应呈双相（阿恩特-舒尔茨曲线）：能量密度不足无效，过高则削弱甚至逆转获益，因此必须明确报告波长、辐照度、光斑面积/覆盖范围、单次时长及单 session 能量密度（J/cm2）以保证可重复性与生物学解读。经颅PBM中，光线穿过头皮与颅骨时的深度-剂量衰减限制了靶区有效递送，波长与光束几何结构显著影响皮层及皮层下区域的实际能量沉积。由于PBM疗效依赖剂量且经颅靶区递送受深度限制，白质转化研究需要锚定白质的终点与白质相关的小胶质细胞机制。小胶质细胞通过髓鞘碎片清除/脂质处理、支持OPC成熟与再髓鞘化、维持轴突健康三类功能参与白质修复。临床前研究提示PBM可降低神经炎症信号并引导胶质程序向修复偏移，但针对每一类白质特异性小胶质功能的直接证据仍不均衡。脑膜淋巴/类淋巴促进等假说目前主要基于早期或间接证据。人体证据有限，仅一项中度TBI试验报告了可行性与安全性及DTI改变，痴呆相关研究样本量小且结果异质性高。因此亟需采用统一剂量学、联合白质成像与小胶质细胞生物标志物的白质终点锚定临床试验。
微胶质细胞状态程序在白质损伤与修复中的作用
小胶质细胞的功能状态由局部损伤与稳态改变信号塑造，而非简单M1/M2二元分类。本综述以小胶质细胞状态程序作为白质损伤-修复逻辑的组织轴线，但白质结局源于多种细胞类型（包括少突胶质细胞谱系、星形胶质细胞、轴突）的协调贡献，小胶质特征若无空间与细胞类型分辨的验证并不具有白质排他性。单细胞研究已鉴定出疾病相关小胶质细胞与WAM（样）状态等转录程序，常在神经退行变与衰老白质中富集吞噬与脂质/髓鞘处理能力。在白质损伤中，小胶质细胞兼具损伤效应者与修复促进者双重角色：在脱髓鞘模型中，促炎程序可加重组织损伤，而修复功能完备的程序可促进抑制性髓鞘碎片清除并支持少突胶质谱系进展。损伤偏倚程序以NF-κB关联细胞因子信号及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）/活性氧（ROS）通路为特征，可增加氧化应激与碎片负荷，限制OPC成熟；修复功能完备的WAM样程序则通过TREM2依赖的吞噬与脂质/髓鞘处理，提供促消退介质，支持OPC分化、少突胶质细胞成熟、再髓鞘化与轴突完整性。小胶质细胞-星形胶质细胞信号可进一步塑造白质结局，补体/细胞因子信号（如C1q/IL-1α/肿瘤坏死因子[TNF]）在炎症场景中被认为可促进神经毒性星形胶质细胞程序，但其在体与不同疾病阶段的贡献存在差异。在疾病场景中，小胶质及更广泛的髓系/胶质激活常见于白质损伤，但存在时间、解剖分布与状态程序的异质性：多发性硬化中，小胶质激活见于病灶及外观正常的白质，慢性活动性病灶与持续炎症及更差结局相关；TBI与局灶性皮质损伤中，单细胞与空间组学研究显示持久的损伤反应性胶质/髓系程序伴随弥漫性轴突损伤与延迟性髓鞘变性，但这些数据集并非白质限制性，不能直接作为白质选择性小胶质细胞的证据；衰老与脑小血管病（CSVD）中，脆弱白质区域可检测到WAM样特征，新兴人类研究提示血管周围/淋巴清除障碍与白质高信号（WMH）负荷存在关联，但因果关系尚未确立；阿尔茨海默病中，转位蛋白（18 kDa，TSPO）-正电子发射断层扫描（PET）可提供胶质/先天免疫激活的在体读数（非小胶质细胞特异性），与病理及认知损害相关，但其与白质损伤的时空关系仍在研究中。因此TSPO-PET应被解读为胶质/先天免疫标志物，潜在来源包括激活的小胶质细胞、浸润巨噬细胞与反应性星形胶质细胞，需结合多模态验证（如TSPO-PET联合DTI与体液生物标志物）提升解读准确性。离子钙结合适配器分子1（IBA1）标记小胶质细胞谱系，分化簇68（CD68）反映溶酶体/吞噬活性，跨膜蛋白119（TMEM119）与嘌呤受体P2Y12（P2RY12）有助于区分常驻小胶质细胞与浸润巨噬细胞。TSPO-PET可实现神经炎症的在体定位，但第一代示踪剂信噪比有限，第二代示踪剂受rs6971基因型与结合亲和力影响，分析中需进行基因型校正。DTI与分子成像互补，可量化白质微结构损伤，多模态研究已将炎症生物标志物组合与TSPO-PET信号同FA降低等指标关联，支持胶质激活与白质完整性的相关性。综上，现有证据支持一个工作模型：持续的损伤偏倚髓系/胶质激活（常由小胶质细胞与其他白质常驻及浸润细胞类型协同介导）维持细胞因子/氧化应激程序，限制有效碎片清除并约束OPC成熟，进而放大脱髓鞘与轴突易损性。将胶质/髓系程序平衡偏向修复功能完备状态的策略，并以白质锚定的成像终点联合恰当解读的胶质生物标志物验证该转变，是白质主导性疾病场景中合理的转化方向。
近红外光生物调节调控小胶质细胞的机制
近红外PBM（~800–1100 nm）最一致的关联是线粒体氧化还原与生物能量张力的调控。细胞色素c氧化酶（CCO）是主要的候选光受体，CCO为核心的机制框架在~800–850 nm区间（如~810 nm）证据最充分，但直接CCO光化学对体内效应的贡献尚未完全阐明。在细胞与组织模型中，PBM被报道可提高线粒体膜电位（Δψm）与ATP可用性，并引发瞬时、信号水平的ROS，进而激活下游转录程序。PBM通过CCO光解缓解NO关联的呼吸抑制也被提出，但证据强度因模型与实验场景而异。值得注意的是，起始机制可能存在波长依赖性：更长近红外波长（如~1064–1070 nm）可能涉及额外起始假说，下游信号可汇聚于共同的氧化还原/生物能量与炎症通路。这些波长依赖性起始模型与下游汇聚信号通路构成了机制框架的核心部分。在这些初级事件下游，PBM可依据场景依赖性地调控炎症信号。在多种神经炎症场景中，PBM与NF-κB活性降低及细胞因子输出改变相关；部分脑模型中PBM可提高神经营养因子信号（如脑源性神经营养因子[BDNF]）与促存活通路（如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B[PI3K-Akt]），可能间接塑造胶质功能与组织韧性。由于这些读数对剂量与递送敏感，辐照度与单 session 能量密度可概念性关联至代表性下游标志物（如NF-κB与BDNF）及向氧化磷酸化的代谢偏移。白质转化的核心问题是PBM是否调控直接决定修复的小胶质功能：髓鞘碎片清除/脂质处理、支持OPC成熟与再髓鞘化、维持轴突完整性。临床前研究提供了汇聚但异质性的证据：PBM可减弱慢性损伤偏倚的小胶质反应性，同时保留或增强吞噬作用与代谢稳态。例如在β淀粉样蛋白（Aβ）刺激的小胶质细胞中，808 nm PBM可降低TNF-α与IL-1β并提高吞噬能力，伴随代谢从糖酵解向线粒体呼吸偏移，改善共培养中的神经元存活。在损伤模型中，PBM被报道可减弱促炎先天免疫-胶质信号与炎症小体关联通路，伴随功能改善。由于应答的髓系区室依模型场景可同时包含常驻小胶质细胞与浸润巨噬细胞，需细胞类型分辨的读数以实现精确归因。除小胶质细胞外，PBM还可作用于更广泛的胶质-免疫微环境及少突胶质细胞谱系生物学，这与白质修复密切相关。在铜宗（cuprizone）脱髓鞘模型中，经颅808 nm PBM减轻髓鞘丢失并提高少突胶质细胞谱系标志物，符合存活与成熟增强的特征。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，670 nm或双波长660+850 nm PBM降低脊髓白质内的胶质反应性与轴突变性。脊髓损伤后PBM可抑制星形胶质细胞反应性与细胞外基质抑制物，限制信号转导与转录激活因子3（STAT3）磷酸化，支持轴突生长与白质结构保存。这些研究共同支持抗炎与代谢重编程是反复出现的主题，同时提示细胞类型特异性（小胶质细胞 vs 少突胶质细胞谱系 vs 星形胶质细胞）可因模型与剂量而异。PBM反应具有剂量依赖性，常表现为双相（阿恩特-舒尔茨型）：多数系统中低至中等能量密度与获益相关，更高剂量则削弱甚至逆转效应。经颅递送中，组织光学特性限制靶区有效递送，仅有小部分入射近红外光到达皮层，估计值随波长、照射部位与方法变化。因此机制解读与跨研究比较需要一致报告波长、辐照度、能量密度、脉冲结构、光斑面积/覆盖范围、单次时长、治疗计划，以及（若可行）估计的颅内剂量。当使用白质终点（如DTI指标）桥接临床前机制与临床转化时，统一剂量学尤为重要。
光生物调节保护白质的临床前与临床证据
在临床前模型中，红/近红外PBM被报道可降低神经炎症信号并改善白质相关组织学或功能读数，但这些效应是否由小胶质细胞特异性介导（尤其是通过白质关键功能：髓鞘碎片清除/脂质处理、支持OPC成熟/再髓鞘化、维持轴突完整性）因模型、递送几何结构与检测手段而异。在伴直接白质束损伤的脊髓损伤模型中，硬膜外/植入式810 nm方案可抑制Lcn2–Janus激酶2（JAK2）/STAT3关联的胶质应激程序，降低神经毒性胶质特征，减少凋亡，保存组织并改善运动功能。在毒素诱导脱髓鞘中，经颅808 nm方案（约36 J cm?2/次，共6次）减轻cuprizone损伤，提高少突胶质细胞谱系标志物，降低小胶质细胞/星形胶质细胞激活并伴随运动功能改善。相关脊髓研究报道星形胶质细胞反应性降低与硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）沉积减少（常伴随pSTAT3信号降低）及巨噬细胞/小胶质细胞表型标志物偏移，运动恢复改善。Notch1–缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/NF-κB、STAT3关联通路及Toll样受体2（TLR2）/NOD样受体家族pyrin域蛋白3（NLRP3）相关信号等节点被提出作为机制，但这些通路常依赖模型与剂量，且未均与白质修复特异性功能检测直接关联。在自身免疫性脱髓鞘中，670 nm PBM降低疾病严重程度并与再髓鞘化支持性结局相关。除经典白质损伤范式外，阿尔茨海默病与血管研究提供了可能与白质易损性相关的机制信号，但并未一致测量白质特异性终点：例如脉冲1070 nm PBM增加小胶质细胞与淀粉样斑块接触，降低斑块负荷并改善阿尔茨海默病模型记忆，部分研究同时包含血管读数；卒中预处理研究报道内皮型一氧化氮合酶（eNOS）关联信号改善脑血流。这些发现支持开展白质聚焦的验证，但在缺乏白质特异性成像或组织学数据时，应被解读为与白质修复间接相关。早期临床数据支持安全性并提供白质相关信号，其中弥散MRI的证据最为坚实：一项中度TBI的随机双盲假对照试验中，伤后72小时内采用头盔式近红外阵列治疗（3次×20分钟），3个月时弥散MRI白质指标存在显著的时间-治疗交互作用，但症状评分无组间差异。在痴呆与轻度认知障碍中，小规模研究报道经颅（±鼻内）PBM后的认知、灌注、功能性近红外光谱（fNIRS）或静息态功能MRI（rs-fMRI）网络改变，但白质特异性成像在不同试验间异质性高或缺失。综上，现有动物与人类证据提示PBM可调控炎症与代谢状态，可能有利于白质韧性。但目前直接证明PBM在体内增强白质关键小胶质功能（如髓鞘碎片清除/脂质处理）并因果驱动再髓鞘化的证据仍然有限。因此严谨的转化路径需要采用锚定白质的试验设计，统一剂量学（波长、辐照度、能量密度、光束几何/覆盖范围、脉冲参数、计划及可行的估计颅内剂量），并纳入可检验胶质激活的生物标志物组合（如考虑示踪剂与基因型的TSPO-PET联合体液标志物）。深度受限的经颅递送、双相剂量反应与核心报告条目共同构成了后续研究的设计基础。
挑战、局限性与未来方向
尽管临床前与早期临床关注持续增长，PBM用于白质保护的临床转化仍受限于靶区递送、机制特异性与临床终点匹配方面的缺口。现有证据最一致地支持PBM作为多模型中线粒体/氧化还原生物学与炎症张力的调控因子，但直接证明PBM通过白质关键小胶质功能（如髓鞘碎片清除/脂质处理、支持少突胶质细胞谱系进展、维持轴突完整性）可靠改善白质结局的证据仍不均衡。主要局限之一是人体证据的持续时间短且异质性强：多数临床研究周期短，采用可变的认知或网络水平读数，难以推断对阿尔茨海默病或多发性硬化等疾病的慢性白质病理的持续效应。同时PBM参数（波长、辐照度、能量密度、脉冲、光束几何/覆盖范围、治疗计划）在各试验与临床前研究中差异巨大，由于PBM反应可呈双相，这些参数的不完整或不一致报告可能导致疗效变异并阻碍定量合成，因此标准化剂量学报告与明确定义目标组织的递送剂量至关重要。靶区递送是白质转化的特定挑战：经颅光被头皮与颅骨强烈衰减，尸体研究与计算模型提示仅有小部分入射能量到达颅内组织，深度增加时递送预期显著降低。这一光学限制并不排除临床意义，但要求审慎解读“深层白质递送”主张，并推动（1）明确报告光源端/头皮端辐照度、光斑面积/覆盖范围与光束几何、脉冲参数与单次时长；（2）在可行时进行光学建模或经验测量以估计颅内剂量。同时也促使研究者考虑无需直接深层白质光子递送的间接机制。虽然深度受限的经颅递送约束了深层白质的直接光子-靶标相互作用，部分研究报道的皮层下效应也可能反映间接或系统性（“远隔”）通路，包括循环免疫细胞与血细胞调控、血液源性介质（如细胞因子或细胞外囊泡）、血管/NO关联生物学或系统性代谢/氧化还原张力改变，进而次级塑造神经炎症与白质易损性。这些机制与局部皮层递送并不互斥，为调和深度-剂量限制与下游白质信号提供了可验证的替代解释。未来试验可将白质成像与外周读数（如免疫分型、炎症蛋白质组学与氧化还原/NO关联标志物）配对，以区分局部与系统性贡献。临床前证据也存在重要局限：典型样本量较小，限制了异质性中枢神经系统损伤与神经退行模型中的统计效力；结局指标跨研究差异大（行为测试、组织学、细胞因子组合），降低了可比性；关键的是白质锚定终点未一致整合，小胶质细胞机制常由标志物变化推断而非碎片清除、脂质处理或支持少突胶质细胞谱系进展的功能检测证实。此外啮齿类颅骨光学特性与人类差异显著，相对穿透率更高可能高估经颅靶区递送；白质组成与小胶质细胞动力学的物种差异进一步限制直接外推。这些局限强调需要方法学优化与更明确的白质聚焦终点。未来工作应优先发展锚定白质、可检验机制的研究设计：首先，更大规模的随机对照试验应预先设定白质相关成像终点（DTI指标如FA/MD，以及可行的髓鞘敏感指标），并在多中心间统一PBM剂量学与递送几何；假刺激装置应具备热中性（匹配接触温度/热通量与感觉线索但不递送光子），配合头皮温度监测与预设的热等效标准以控制加热相关混杂，尤其在使用弥散MRI/DTI终点时。其次，研究应将白质成像与可解读的生物标志物配对，同时认识特异性局限（如TSPO-PET反映神经炎症但非小胶质细胞排他性）。可行的体液标志物包括NfL（轴突完整性）、GFAP（星形胶质细胞反应性）与sTREM2（髓系/TREM2关联活性，与髓鞘碎片处理相关），需与成像同步纵向采样。第三，临床前工作应直接检测白质关键髓系/胶质功能（碎片吞噬、脂质处理、与OPC成熟/再髓鞘化及轴突完整性的关联），并开展剂量-反应实验量化靶区递送。若在深度-剂量限制下仍观测到皮层下白质信号，可补充外周免疫/氧化还原读数以评估潜在间接/系统性贡献。最后，联合策略与个体化方案（包括家用或可穿戴设备）应采用白质锚定终点、统一剂量学与安全性监测进行评估，而非仅凭可行性假设。通过上述步骤，该领域有望将前景可观的机制信号转化为可重复、具有临床意义的白质结局。
结论
近红外光生物调节是一种前景可观、具有生物学合理性的干预策略，可在胶质与髓系程序（包括小胶质细胞）与少突胶质细胞谱系、星形胶质细胞、轴突/神经元协同调控损伤进展与修复的白质完整性受损疾病中提供支持。在实验体系中，最一致的机制信号指向线粒体/氧化还原生物学与NO关联通路的调控，下游效应涉及细胞能量状态与炎症水平。临床前研究进一步提示PBM可引导胶质程序向更具修复许可的状态偏移，但直接证实PBM可重复增强白质关键小胶质功能（如髓鞘碎片清除/脂质处理、支持少突胶质细胞谱系进展、维持轴突完整性）的证据仍不均衡，未在所有模型与检测中统一呈现。迄今的证据支持其可行性与生物活性，但临床结论仍为初步：动物模型中适宜剂量的方案与脱髓鞘减轻及功能读数改善相关，早期人类研究（包括创伤性脑损伤的随机试验）提示安全性并提供弥散MRI层面的白质相关信号，但临床终点在不同队列中仍呈异质性。下一阶段的核心任务是开展严谨的、锚定白质的临床试验，兼顾统一剂量学与明确的靶区递送考量。前瞻性试验应预先设定波长、递送几何/覆盖范围、头皮端辐照度、单 session 能量密度、脉冲参数与治疗计划（含累积暴露量），并纳入白质特异性成像终点（如弥散指标及可行的补充性髓鞘敏感指标）。将白质成像与胶质活性生物标志物配对（同时以恰当的特异性约束进行解读）对于在人类中验证机制至关重要。通过透明报告、充足统计效力与标准化终点，该领域可明确PBM何时能提供具有临床意义的白质获益，以及如何将其与既有诊疗体系整合。
