成人隐匿性自身免疫糖尿病(Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA)住院中国患者低血糖风险及其影响因素：一项多中心回顾性队列研究

《Journal of Diabetes Research》：Risk of Hypoglycemia and Associated Factors Among In-Hospital Chinese Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): A Multicenter Retrospective Cohort Study

　　

背景(Background)：成人隐匿性自身免疫糖尿病(Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA)以进行性β细胞功能障碍和血糖变异性大为特征，使住院期间低血糖易感性增加。目前关于LADA住院患者低血糖流行病学及其影响因素的真实世界数据有限，尤其在中国西南多民族人群中。本研究旨在探讨LADA人群住院期间低血糖的发生率、地区异质性及独立影响因素。方法(Methods)：遵循STROBE(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)指南，回顾性纳入2019年1月至2025年9月中国西南地区五家三级医院确诊LADA的住院患者709例。缺失数据采用链式方程多重插补(Multiple Imputation by Chained Equations, MICE)，经Rubin规则合并结果。先行单因素logistic回归初筛变量，评估多重共线性后行多因素logistic回归。模型区分度用受试者工作特征曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)评价，拟合优度用Nagelkerke's R2评价，并行亚组敏感性分析验证稳健性。结果(Results)：总体住院低血糖发生率为47.39%，西南地区各中心间存在明显地区异质性。经20个插补数据集合并分析，确定7个独立影响因素：胰岛素泵治疗(OR=8.233, 95% CI: 3.914–17.274)、最大血糖波动幅度(Largest Amplitude of Glycemic Excursions, LAGE)(OR=1.136, 95% CI: 1.081–1.193)、住院天数(OR=1.134, 95% CI: 1.074–1.197)、既往低血糖史(OR=2.447, 95% CI: 1.448–4.024)、女性性别(OR=1.655, 95% CI: 1.065–2.574)、地理来源——重庆vs云南(OR=0.369, 95% CI: 0.225–0.605)及糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin A1c, HbA1c)(OR=0.902, 95% CI: 0.837–0.973)。中位AUC及Nagelkerke's R2显示最终模型具满意判别力与校准度。结论(Conclusions)：中国西南地区住院LADA患者住院低血糖发生率高且存在显著地区差异。所识别的影响因素可支持个体化风险评估、针对性血糖监测及优化住院管理，有助于降低LADA患者住院低血糖负担并改善血糖安全。

论文解读：成人隐匿性自身免疫糖尿病（Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA）住院患者住院低血糖风险及其影响因素的多中心回顾性队列研究

【研究背景与意义】

LADA是介于经典1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）与2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）之间的自身免疫性糖尿病亚型，以成年起病隐匿、胰岛β细胞进行性功能减退及血糖波动大为特征。现有低血糖流行病学证据多来源于T1DM与T2DM人群，针对LADA住院患者低血糖真实世界数据尤其在中国西南多民族地区的报道极为匮乏。由于LADA患者残存β细胞功能不一且受住院应激、治疗方案调整等多因素影响，其低血糖易感性被低估。研究人员开展此项多中心回顾性队列研究，旨在明确西南中国LADA住院患者低血糖发生率、地区异质性及独立危险因素，为制定个体化血糖安全管理策略提供循证依据。本研究结果发表于《Journal of Diabetes Research》。

【主要关键技术方法】

研究人员回顾性纳入2019年1月至2025年9月中国西南地区五家三级医院符合2021年版中国LADA诊断共识（谷氨酸脱羧酶抗体GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2抗体、锌转运体8抗体ZnT8A、胰岛细胞抗体ICA及胰岛素自身抗体IAA任一阳性，且起病≥18岁、确诊后前6个月无胰岛素依赖）的住院LADA患者709例。排除合并其他自身免疫病及核心临床实验室资料缺失者。主要终点定义为住院期间首次指尖血糖＜3.9 mmol/L。缺失率≤30%的变量采用链式方程多重插补（Multiple Imputation by Chained Equations, MICE）生成20个完整数据集，按Rubin规则合并分析结果。先以单因素二元logistic回归（p＜0.1纳入）初筛候选变量，计算各变量方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）排查多重共线性（平均VIF＞10排除），通过后行多因素二元logistic回归确定独立影响因素。模型判别能力以受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）评价，拟合优度以Nagelkerke's R²评价，另随机抽取10个插补数据集重复建模行敏感性分析验证结果稳健性。

【研究结果】

3.1 成人LADA住院患者住院低血糖发生率

研究人员共纳入709例LADA住院患者（男429例，女280例；中位年龄50岁），其中发生住院低血糖336例（47.39%），未发生373例（52.61%）。结果显示LADA住院患者住院低血糖总体发生率接近半数，且在西南不同省份间存在明显地区差异（云南高于重庆），提示地区异质性显著。

3.2 基线特征与组间比较

经多重插补后组间比较发现，低血糖组与非低血糖组在民族（汉族vs少数民族）、教育程度、地理来源（云南vs重庆）、体质指数（Body Mass Index, BMI）、住院天数、糖尿病病程、既往低血糖史、胰岛素泵治疗、最大血糖波动幅度（Largest Amplitude of Glycemic Excursions, LAGE）、空腹C肽及餐后2小时C肽（2-hour Postprandial C-peptide, 2 h-CP）等方面差异有统计学意义（p＜0.05），年龄组间无统计学差异。表明上述差异变量可能与低血糖发生有关。

3.3 住院低血糖影响因素的单因素分析

单因素logistic回归筛选出性别、民族、地理来源、教育水平、住院天数、BMI、糖尿病病程、既往低血糖史、糖尿病周围神经病变、餐后血糖波动幅度、LAGE、胰岛素泵治疗、空腹C肽、2 h-CP、估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）及血红蛋白（Hemoglobin, Hb）等与住院低血糖显著关联（p＜0.05），均进入后续共线性评估。

3.4 候选变量的多重共线性筛查

所有单因素筛选变量平均VIF范围为1.059～3.919，无一超过临界值10；变量间相关系数弱，Pearson/点二列/φ相关热图未见高度相关对，故全部保留进入多因素模型。

3.5 LADA患者住院低血糖影响因素的二元logistic回归分析

多因素logistic回归合并20个插补数据集结果确定7个独立影响因素：胰岛素泵治疗（OR＝8.233，95% CI：3.914–17.274，p＜0.001）、LAGE（OR＝1.136，95% CI：1.081–1.193，p＜0.001）、住院天数（OR＝1.134，95% CI：1.074–1.197，p＜0.001）、既往低血糖史（OR＝2.447，95% CI：1.448–4.024，p＜0.001）、女性（OR＝1.655，95% CI：1.065–2.574，p＝0.025）、地理来源为重庆（参照云南，OR＝0.369，95% CI：0.225–0.605，p＜0.001）及糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin A_1c, HbA_1c）（OR＝0.902，95% CI：0.837–0.973，p＝0.007）。提示胰岛素泵使用者、血糖波动大、住院时间长、有既往低血糖史、女性及低HbA_1c者低血糖风险升高；重庆地区患者较云南地区风险低。

3.6 模型性能与敏感性分析

模型中位AUC为0.836（范围0.831–0.845），最佳截值下灵敏度0.780、特异度0.757；中位Nagelkerke's R²为0.422（范围0.412–0.440），表明模型具良好判别力与中等解释度。抽取10个数据集重拟模型，OR绝对差异＜3%、p值差异可忽略，Pearson r＝0.99999，证实主要分析结论对插补数量不敏感，结果稳健。

【讨论与结论总结】

研究人员指出，西南中国LADA住院患者低血糖发生率高达47.39%，存在地区异质性（云南高于重庆），可能受当地少数民族高升糖指数碳水饮食偏好、基层首诊管理不规范及医疗资源分布不均影响，而重庆相对成熟的诊疗体系利于规范化管理从而降低风险。HbA_1c与低血糖呈负相关在本队列中归因于整体基线HbA_1c偏高（中位10.5%）、临床倾向保守胰岛素滴定及高糖基态可能掩盖无症状低血糖，非生物学保护效应。长病程叠加长住院日协同增加风险与进行性β细胞衰竭致反调节受损有关；LAGE反映累积血糖不稳风险。胰岛素泵治疗高OR主要反映指征偏倚——泵治疗者本身为β细胞功能差、血糖不稳的高危人群。女性风险增加可能与围绝经期雌激素波动影响胰岛素敏感性及低血糖感知阈值改变有关；既往低血糖史提示残存β细胞功能更差且院内外应激易诱发再发。此外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs）及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1双受体激动剂在门诊LADA中有稳糖、降低血糖风险的潜力，未来可结合本研究发现的危险分层探索住院场景应用。

结论（Conclusion）：基于中国西南五家三级医院多中心回顾性数据，住院LADA患者住院低血糖发生率高且具明显地区异质性；独立影响因素包括住院天数、最大血糖波动幅度（LAGE）、HbA_1c、地理来源（重庆低于云南）、女性、胰岛素泵治疗及既往低血糖史。上述发现充实了多民族区域LADA低血糖真实世界证据，拓展了该特殊糖尿病亚型并发症研究框架，并为住院LADA患者精准低血糖风险分层及区域性低血糖预防管理策略制定提供了可靠依据，有助于提升住院血糖安全并改善长期预后。