摘要
DNM1L相关疾病是一种罕见的线粒体疾病，其特征为线粒体分裂功能异常，常伴有严重的神经系统症状。目前，在该疾病的诊断和预后预测方面存在诸多困难，这主要是由于对特定基因型与表型之间的关联了解不足，以及临床数据有限。我们发现了一种新的GTP酶效应结构域变异（p.Val687del），并对80例具有GTP酶结构域、中间结构域或GED结构域变异的DNM1L相关病例进行了系统分析。通过收集和分析临床数据、遗传学数据及生存数据，探讨了突变位置与临床结果之间的关联，并对表型严重程度、生存率以及突变热点分布进行了统计比较。此外，还通过体外过表达、西方印迹试验、免疫荧光检测和透射电子显微镜观察等方式对该新型变异进行了功能验证。研究中发现一种与周围神经病变相关的新的GED结构域缺失变异（p.Val687del），从而扩展了该疾病的突变谱系。体外功能研究表明，这种变异会干扰DRP1在线粒体中的定位，进而导致严重的超微结构损伤，包括线粒体碎片化、肿胀和空泡形成。由于蛋白质表达水平保持正常，可排除单倍剂量不足的可能性，这一现象更符合显性负效应机制。在总共81名患者（包括我们的病例）中，新生突变占主导地位（74.1%），其中R403C是常见的突变热点（28.4%）。中间结构域的突变会导致最严重的预后，表现为发育迟缓（90.7%）、癫痫（83.7%）、肌张力异常（67.4%）、脑电图异常（74.4%）以及脑萎缩（73.2%）等高发率症状。而GTP酶结构域的突变则主要影响感觉通路，其典型特征为视神经萎缩（57.6%）和周围神经病变（27.3%）。携带R403C变异的患者，其疾病发病时间比非携带者晚3.9年。本研究证实，DNM1L基因的突变位置决定了疾病的严重程度：中间结构域的变异会导致严重的脑病亚型，而GTP酶结构域的突变则主要影响感觉通路，引发视神经萎缩和周围神经病变。这些发现为DNM1L相关疾病的精准预后预测及针对性治疗策略的制定提供了依据。
图形摘要
在81名DNM1L相关疾病患者中，新生杂合突变（74.07%）是最常见的遗传模式，而错义突变（85.29%）则是最常见的突变类型。位于中间结构域的突变与最差的总体生存率相关。此外，携带R403C变异的患者，其疾病发病时间比非R403C变异患者晚3.9年。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性声明
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在本文中。
