赛洛西宾对额-纹状体-丘脑环路动态活动与有效连接长期影响的建模研究

《Human Brain Mapping》：Modeled Long-Term Effects of Psilocybin on Dynamic Activity and Effective Connectivity of Fronto-Striatal-Thalamic Circuits

　　

赛洛西宾已被证实可在多种精神障碍中诱导快速且持续的症状改善，但其长期作用机制尚未完全阐明。初步证据表明，纵向功能性和结构性脑改变涉及额-纹状体-丘脑（fronto-striatal-thalamic, FST）环路，该系统参与目标导向行为和动机状态。在本研究中，研究人员对来自一项健康志愿者纵向赛洛西宾试验的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据进行了二次分析并应用了计算建模。研究人员首先发现，在全剂量赛洛西宾给药4周后，FST动态活动增加。随后，研究人员通过提供基于模型的初步支持，解释了这些变化的机制，即结构-功能耦合（structure–function coupling）的降低有助于赛洛西宾后FST动态活动的增加。最后，研究人员使用计算方法证明，赛洛西宾可诱导FST环路自下而上（bottom-up）信息流的纵向增加和自上而下（top-down）调节的减少。研究人员随后利用公开可用的受体图谱，证明皮质自上而下调节的降低与区域5-HT_2A受体（5-HT_2A receptor）可用性相关，而通过皮层下和边缘区域的信息流出增加则与局部D2受体（D2 receptor）可用性相关。综上所述，这些发现提示，高剂量赛洛西宾数周后FST灵活性的增加与5-羟色胺介导的自上而下信息流减少以及多巴胺介导的自下而上信息流增加有关。FST环路的这种长期功能性重组可能代表了一种共同机制，有助于赛洛西宾在包括物质滥用、重度抑郁和神经性厌食在内的多种神经精神疾病中的潜在临床疗效。

## 研究背景与问题

赛洛西宾（psilocybin）作为一种经典致幻剂，目前正在被探索用于治疗多种高致残性神经精神疾病，包括抑郁症、焦虑症、成瘾和进食障碍。多项研究表明，单次或两次中等至高剂量赛洛西宾即可产生快速的临床症状改善和精神健康提升，且效果可持续长达6个月。这些显著发现促使研究者深入探索其背后的神经机制，尤其是这种深刻长期变化的神经基础。

先前的神经影像学研究主要集中于赛洛西宾的急性效应，发现其5-HT_2A受体激动作用可导致高级认知脑网络内部整合降低、全脑网络间整合增强。然而，仅有少数研究尝试探索赛洛西宾对脑功能的长期影响。这些研究一致报告了给药后数天至数周内全脑网络整合的增加，且连通性变化与纵向幸福感提升及急性期体验强度相关。

额-纹状体-丘脑（FST）环路是连接前额叶皮层、纹状体、苍白球、黑质和丘脑的核心神经环路，接收主要调节系统（包括5-羟色胺能和多巴胺能系统）的输入，与奖赏通路重叠，参与执行功能、情感与动机状态、疼痛处理、社会认知、未来规划和奖赏预测等多种过程。近期研究还发现，该环路在经历赛洛西宾后发生白质改变。因此，FST环路的重组可能构成了赛洛西宾跨诊断动机和情感变化的神经基础。

## 研究目的与核心发现

本研究旨在利用生成性计算模型（generative computational models）作为生物物理框架，模拟功能脑动态的出现以及脑区之间的定向信息流，以探究赛洛西宾后FST环路的长期变化。研究的主要结论包括：赛洛西宾可增加FST动态活动，这种增加与结构-功能耦合降低有关；同时，赛洛西宾诱导FST环路自下而上信息流增加和自上而下调节减少；皮质自上而下调节的降低与5-HT_2A受体可用性相关，而皮层下信息流出增加与D2受体可用性相关。FST环路的这种长期功能性重组可能代表了赛洛西宾跨多种神经精神疾病产生临床疗效的共同机制。该论文发表于《Human Brain Mapping》。

## 关键技术方法

研究采用固定顺序的自身对照设计，纳入25名无致幻剂使用史的健康成人，分别接受1 mg控制剂量和4周后25 mg全活性剂量赛洛西宾。在三个时间点（基线、1 mg后4周、25 mg后4周）采集静息态fMRI数据，使用自动解剖标记90（Automated Anatomical Labelling 90, AAL-90）图谱提取28个FST区域的血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号时间序列。主要技术方法包括：（1）动态功能同质性（dynamic functional homogeneity, DFH）计算，用于评估FST活动的时间同质性；（2）基于Hopf分岔模型的部分脑模型（partial-brain model），拟合结构性连接与功能动态的耦合关系，估计全局耦合参数G；（3）基于时间不对称性的有效连接（effective connectivity, EC）分析，利用全脑模型优化定向信息流的估计；（4）结合公开的正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）受体图谱，分析5-HT_2A受体和D2受体可用性与有效连接变化的空间关联。

## 研究结果

**3.1 25 mg赛洛西宾后结构约束降低是FST动态活动增加的基础**

研究人员通过比较三个时间点的FST DFH，发现25 mg赛洛西宾后4周的DFH显著低于1 mg控制剂量后（p = 0.008），与基线相比呈降低趋势（p = 0.06）。DFH降低与心理健康幸福感（Warwick-Edinburgh Mental Well-being Scale, WEMWBS）提升呈趋势性相关。进一步通过部分脑Hopf模型分析发现，25 mg赛洛西宾后的最优全局耦合参数G（G_KE = 0.7）显著低于1 mg后（G_B2 = 0.9），表明结构连接对功能动态的约束作用减弱。置换检验显示该差异呈趋势水平显著性。当拟合静态内在功能连接（intrinsic functional connectivity, iFC）时，耦合参数无显著差异，提示DFH对结构-功能耦合变化更为敏感。

**3.2 赛洛西宾改变FST节点间的有效连接**

利用基于结构连通性和信号时间不对称性的全脑模型，研究人员估计了有效连接矩阵。结果显示，25 mg赛洛西宾后，背外侧前额叶和内侧额叶皮质的出流和入流有效连接（EC-out和EC-in）降低，而边缘系统和皮层下区域（如丘脑、壳核、前扣带回）的出流和入流有效连接增加。节点水平的出流与入流有效连接变化高度相关（ρ = 0.87, p < 0.0005）。

**3.3 FST有效连接变化与局部5-HT_2A受体和D2受体可用性相关**

利用公开PET受体图谱的分析表明：皮质5-HT_2A受体可用性与皮质区域的入流（ρ = ?0.56, p < 0.05）和出流（ρ = ?0.47, p < 0.05）有效连接变化呈负相关，而皮层下区域无此相关性；皮层下D2受体可用性与入流（ρ = 0.88, FDR校正p < 0.05）和出流（ρ = 0.95, FDR校正p < 0.005）有效连接变化呈正相关，皮质区域则无此相关性。全脑水平的受体分析未显示类似关联，提示上述关系具有FST特异性。

## 讨论与结论

本研究探讨了赛洛西宾给药前后FST动态活动和有效连接的长期变化。主要发现包括：25 mg赛洛西宾后4周，FST动态活动显著增加，与结构-功能耦合力降低有关；有效连接分析揭示皮质自上而下信息流减少、皮层下自下而上信息流增加；这些变化分别与皮质5-HT_2A受体和皮层下D2受体的空间分布相关。

研究人员将发现与现有理论模型进行了关联。经典的"皮层-纹状体-丘脑闸门"模型主要解释急性期效应，而本研究观察到的皮层下信息流长期增加与其不完全一致。"致幻剂下放松信念"（Relaxed Beliefs Under Psycychedelics, REBUS）模型提出致幻剂通过扰乱高级皮层区域的统计规律性来破坏脑功能的层级组织，导致自上而下控制效率降低。本研究支持并将该模型从急性作用扩展到持续1个月的亚急性作用。此外，皮层下信息流出和流入增加与D2受体表达的相关性，与近期显示致幻剂重新开启社交奖赏关键期的临床前研究一致，也符合多巴胺能神经传递在强化学习中的作用。

研究存在以下局限性：样本量限制导致统计分析效能不足；固定顺序设计可能引入顺序效应；使用群体平均结构连接和受体图谱限制了个体化推断；未考察谷氨酸能和GABA能受体系统的作用。未来研究应采用更精细的皮层和皮层下图谱、个体化结构连接估计，以及更多个性化方法。

研究结论指出：赛洛西宾通过皮质5-羟色胺能和皮层下多巴胺能系统增加FST动态活动和皮层下信息流出。这种FST功能性重组可能构成跨诊断纵向行为变化的基础，包括开放性增加、幸福感提升，以及快感缺失、冷漠和物质渴求的减少。进一步研究需确定这种FST环路的长期功能性重组是否确实是赛洛西宾跨神经精神疾病产生临床疗效的原因。