创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)与耳鸣(tinnitus)的症状重叠及神经生物学相似性

《Human Brain Mapping》：Symptom Overlap and Neurobiological Similarities Between Posttraumatic Stress Disorder and Tinnitus

　　

许多创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)的症状与耳鸣(tinnitus)的心理后遗症重叠，包括睡眠困难、注意力集中问题、过度警觉(hypervigilance)及易激惹。尽管这两种疾病明显不同，但它们共病率很高，可能有共同病因，且均为美国退伍军人事务部(VA)医疗系统中排名前列的服务相关残疾。本研究旨在确定同时患PTSD与耳鸣的退伍军人、仅患耳鸣者及健康对照者之间的神经病理生理学相似性与差异。研究人员通过既往研究识别并提取静息态网络(resting-state networks, RSNs)以检验功能连接(functional connectivity, FC)模式，所涉及的网络包括默认模式网络(default mode network, DMN)、听觉警觉网络(auditory vigilance, AUDVIG)、突显网络(salience network, SN)、背侧注意网络(dorsal attention network, DAN)及情绪处理网络(emotion processing network, EMO)。与健康对照组相比，仅耳鸣组的特定脑区之间功能连接降低，而当PTSD与耳鸣共存时该功能连接进一步降低。研究结果表明，临床上观察到的叠加及负性效应可用功能连接降低——尤其是涉及DMN与AUDVIG网络的功能连接降低——来解释。

《Human Brain Mapping》刊载论文解读：PTSD与耳鸣的症状重叠及神经生物学相似性

研究背景与目的

耳鸣(tinnitus)是无客观声源情况下单侧或双侧耳出现的幻听性感知，常伴睡眠紊乱、抑郁、焦虑及注意力下降等心理后遗症。创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)系个体经历或目睹实际或威胁性死亡、严重伤害或性暴力后产生的精神障碍，其核心症状包括再体验、回避、认知/情绪负性改变及唤醒/反应性改变。现役军人与退伍军人中PTSD与耳鸣共病率极高——约61%伊拉克与阿富汗战争退伍PTSD患者合并耳鸣诊断，约34%耳鸣退伍军人合并PTSD诊断，且二者在失眠、注意力受损、过度警觉、易激惹等症状上显著重叠。共患PTSD与耳鸣的患者比仅患耳鸣合并其他精神障碍（如抑郁或焦虑）者报告更差的耳鸣自我效能感及更严重的耳鸣致残影响，提示两种疾病共存时代偿能力更差，但其潜在神经机制尚未明确。既往独立研究显示耳鸣与DMN、AUDVIG、DAN、SN及情绪网络(emotion network, EMO)异常有关，PTSD亦与上述部分网络功能连接异常相关，然而共病时的神经病理生理改变不明。本研究由研究人员开展，旨在通过比较退伍军人中PTSD+耳鸣组(PTSD+Tinn)、仅耳鸣组(Tinn-Only)及健康对照组(Healthy)的静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)数据，阐明DMN、AUDVIG、DAN、SN及EMO网络功能连接的共享与独特模式，从神经层面解释共病加重症状的机制。

主要技术方法

研究人员纳入来自两项既往研究的美国退伍军人及现役军人共64名，分为PTSD+Tinn组(n=21，符合DSM-5PTSD诊断标准且耳鸣功能指数Tinnitus Functional Index, TFI≥25)、Tinn-Only组(n=24，自报耳鸣并经听力学评估)及Healthy组(n=19，无PTSD及耳鸣)。采集3T Siemens TIM-Trio下T₁加权结构像与梯度回波平面成像(echo-planar imaging, EPI)序列的rs-fMRI数据（TR/TE=2500/30 ms，睁眼注视十字注视点）。影像预处理采用fMRIPrep v21.0.2进行脑提取、头动校正、层间时间校正、配准至MNI152NLin6Asym空间、6 mm FWHM高斯平滑，并应用ICA-AROMA去除头动伪影及aCompCor去除白质与脑脊液生理噪声，时间系列带通滤波0.01–0.1 Hz。基于既往耳鸣与PTSD元分析及文献选取18个感兴趣区(region of interest, ROI，半径8 mm球体)，分属DMN（左/右楔前叶precuneus、左/右内侧前额叶皮层medial prefrontal cortex, mPFC）、AUDVIG（左/右颞上回superior temporal gyrus, STG、左/右岛叶insula）、DAN（左/右额眼野frontal eye field, FEF、左/右后顶内沟posterior intraparietal sulcus, pIPS）、SN（左/右前额叶皮层、左/右岛叶）及EMO（左/右杏仁核amygdala）。采用FSL进行种子点功能连接(seed-based functional connectivity)分析，高阶组分析用FLAME混合效应模型，对比PTSD+Tinn vs Tinn-Only、Tinn-Only vs Healthy、PTSD+Tinn vs Healthy，控制年龄与听力损失，聚类阈值Z>1.96并做多重比较校正。额外做种子间(seed-to-seed)分析与TFI评分的Spearman相关。

研究结果

3.1 Demographics

共纳入PTSD+Tinn组21人（均龄50.94±10.38岁，男81%）、Tinn-Only组24人（均龄53.63±14.63岁，男83.3%）、Healthy组19人（均龄40.58±16.21岁，男52.6%），三组多为白人及空军服役背景，组间人口学差异在预期范围内。

3.2 Functional Connectivity Analyses of the Default Mode Network (DMN)

DMN与右侧楔前叶、左侧岛叶、左侧下托(sub-gyral)、左侧缘上回(supramarginal gyrus)及右侧丘脑的功能连接：Tinn-Only组 > PTSD+Tinn组；Healthy组 > PTSD+Tinn组。表明单纯耳鸣即出现DMN部分功能连接下降，PTSD共病时进一步显著降低，提示DMN功能连接受损程度与共病加重相关。

3.3 Functional Connectivity Analyses of the Auditory Vigilance Network (AUDVIG)

AUDVIG与左侧颞中回(middle temporal gyrus, MTG)、右侧海马旁回(parahippocampus)、脑干及左侧枕上回(superior occipital gyrus)功能连接：Tinn-Only组 > PTSD+Tinn组；Healthy组 > Tinn-Only组及PTSD+Tinn组。即AUDVIG网络内功能连接呈Healthy > Tinn-Only > PTSD+Tinn递减趋势，PTSD叠加使听觉警觉相关网络连接进一步削弱。

3.4 Functional Connectivity Analyses of the Dorsal Attention Network (DAN)

DAN与左侧下顶小叶(inferior parietal lobule, IPL)、右侧楔部(cuneus)、右侧小脑蚓垂(declive)、左侧小脑扁桃体(cerebellar tonsil)等功能连接：Healthy组 > PTSD+Tinn组及Tinn-Only组。提示两种疾病均伴随DAN对外源性注意调控相关的连接降低，但PTSD+Tinn与Tinn-Only在此网络未达组间显著差异。

3.5 Functional Connectivity Analyses of the Salience Network (SN)

SN与左侧内侧额回(medial frontal gyrus)、左侧岛叶、左侧中央前回功能连接：Tinn-Only组 > PTSD+Tinn组；SN与左侧IPL、右侧IPL、右侧额中回(middle frontal gyrus, MFG)、右侧顶上小叶(superior parietal lobule)功能连接：Healthy组 > PTSD+Tinn组。说明SN功能连接在PTSD共病时较单纯耳鸣更低，可能损害对内外刺激的显著性判断，与过度警觉及错误威胁评估相关。

3.6 Functional Connectivity Analyses of the Emotional Processing Network (EMO)

EMO与右侧小脑小舌(culmen)功能连接：PTSD+Tinn组 > Healthy组；EMO与左侧中央后回(postcentral gyrus)、左侧IPL、右侧中央前回、左侧颞下回(inferior temporal gyrus, ITG)、左侧海马旁回、右侧MFG、左侧尾状核(caudate)、右侧楔前叶功能连接：Healthy组 > PTSD+Tinn组。提示共病患者边缘系统与特定小脑区域连接增强，而与其他感觉—认知区域连接减弱，可能与恐惧记忆巩固及情感麻木有关。

3.7 Exploratory Correlations Between Functional Connectivity and Tinnitus Distress

DMN–左侧岛叶、AUDVIG–右侧海马旁回、右侧楔前叶–左侧岛叶、左侧STG–右侧海马旁回、右侧STG–右侧海马旁回的功能连接值与TFI总分均呈显著负相关（rho=-0.299至-0.405，p<0.05）。即上述跨网络功能连接越低，耳鸣主观痛苦越重，证实DMN与AUDVIG相关连接减弱直接关联耳鸣致残程度。

讨论与结论翻译

本研究表明，健康对照者各静息态网络与其他脑区功能连接普遍高于患者组，耳鸣单独及PTSD均削弱连接，且PTSD+Tinn组在DMN与AUDVIG网络的功能连接较Tinn-Only组进一步降低，可解释共病时代偿恶化现象。仅EMO网络与右侧小脑小舌（小脑蚓部顶端，参与条件性恐惧反应及恐惧记忆巩固）在PTSD+Tinn组较Healthy组连接升高，其余EMO区域连接降低，可能与情感麻木及闯入症状调节缺陷有关。DAN连接降低或影响社会认知与注意资源分配；SN连接降低（尤其与负责工作记忆及认知灵活性的左侧内侧额回连接降低）或致无法客观区分安全与危险刺激，促发过度警觉与夸大惊跳反射。DMN内楔前叶与后扣带回(posterior cingulate cortex, PCC)连接降低可能解释PTSD与耳鸣互相作为条件刺激触发彼此的再体验症状。AUDVIG与岛叶连接降低可能削弱对中性听觉刺激的准确评估并使耳鸣难以被主动忽视，加重听觉场景误判与过度警觉。耳鸣严重度与DMN–岛叶、AUDVIG–右侧海马旁回等功能连接呈负相关，印证边缘系统节点（岛叶、海马旁回）介导耳鸣情绪维度。综上，PTSD与耳鸣共病时DMN与AUDVIG功能连接呈现叠加性降低，可部分解释两疾病症状集群的交叠及共病加重的主观痛苦，这些发现的神经病理生理"枢纽"可为未来图像引导机器人递送经颅磁刺激(image-guided robotically delivered transcranial magnetic stimulation, IR-TMS)等神经调控治疗靶点提供依据。局限性含未纳入单纯PTSD组（因招募困难）、未进行全脑探索性分析、未校正创伤类型及未收集全部受试者听觉过敏问卷(hyperacusis questionnaire, HQ)，未来需大样本验证。