认知功能下降过程中的海马-皮质结构网络：对主观认知衰退、轻度认知障碍及阿尔茨海默病患者进行的基于源的形态测量分析

《Neurobiology of Aging》：Hippocampal-Cortical Structural Networks in the Progression of Cognitive Impairment: A Source-Based Morphometry Analysis in Individuals with Subjective Cognitive Decline, Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease

　　劳拉·塞拉|马泰奥·曼奇尼|萨布丽娜·博纳罗塔|朱莉娅·卡鲁索|卡尔洛塔·迪多梅尼科|玛蒂娜·里祖蒂|弗朗切斯科·迪洛伦佐|露西娅·门卡雷利|贾科莫·科赫|卡洛·卡尔塔吉罗内|费德里科·乔维|马尔科·博扎利|弗朗切斯卡·杰尔福意大利罗马古列尔莫·马可尼大学人类科学系摘要在病理性衰老过程中，神经可塑性和记忆机制会逐渐发生变化。本研究旨在识别阿尔茨海默病不同阶段的结构性协变模式及其与情景记忆表现之间的关系。共有59名阿尔茨海默病患者、59名遗忘型轻度认知障碍患者、46名主观认知衰退患者以及49名健康对照组接受了神经心理学评估，包括语言情景记忆测试（15词列表和短篇故事）以及3T磁共振成像检查。通过基于源的形态测量技术处理T1加权图像，以提取结构性协变网络。采用方差分析评估各组间的差异，运用皮尔逊系数分析这些网络与记忆表现之间的相关性。研究共识别出三个海马-皮质网络：海马-间脑网络、海马-前扣带回-枕叶网络以及中颞叶-眶额叶网络。阿尔茨海默病患者在这三个网络中的灰质连接度均显著下降，而遗忘型轻度认知障碍患者的连接度处于中间水平，尤其是在海马-间脑网络和中颞叶-眶额叶网络中。不同组别之间网络与记忆表现的相关性存在差异：在健康对照组中，海马-间脑网络和海马-前扣带回-枕叶网络与回忆和再认能力相关，而中颞叶-眶额叶网络的连接度则与主观认知衰退、遗忘型轻度认知障碍及阿尔茨海默病患者的记忆表现相关。这些发现表明海马-皮质网络的功能紊乱具有阶段性特征，且中颞叶-眶额叶网络的完整性对长期记忆起着重要作用，其功能的逐步丧失会导致阿尔茨海默病患者的严重记忆障碍。引言典型的阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是情景记忆及其他认知功能逐渐衰退，最终发展为痴呆症（Frisoni等人，2025；张等人，2025）。大量研究表明，阿尔茨海默病的病理变化在临床症状出现前数年就已开始。在这一临床前期阶段，患者往往会出现轻微的认知和主观症状，进而发展为主观认知衰退或轻度认知障碍。这两种状况都被认为会增加患阿尔茨海默病的风险（Jessen等人，2014；Pike等人，2022；Parnetti等人，2019）。不过需要指出的是，主观认知衰退是一个异质性群体，其中可能包含那些不会发展成阿尔茨海默病的人，他们的症状也可能由抑郁、焦虑、睡眠障碍或正常的衰老变化所致。沿着这一临床谱系的进展并非必然，只有部分轻度认知障碍患者最终会发展为痴呆症，而且不同研究之间的差异较大（Ward等人，2013；Chen等人，2022）。此外，血液和脑脊液生物标志物提供的生物学证据也进一步支持了阿尔茨海默病病理的存在，并为该疾病的诊断提供了依据（Jack等人，2024）。了解推动这一疾病进展的神经机制对于寻找早期生物标志物以及开发针对性治疗手段至关重要（Fu等人，2021；Marafioti等人，2025；张等人，2025）。众所周知，阿尔茨海默病中的神经病理变化始于内嗅皮层，随后逐渐蔓延至边缘结构，包括海马体（Planche等人，2022；Hernández-Frausto和Vivar，2024）。海马体在情景记忆中起着关键作用，也是疾病早期记忆功能下降的主要原因（Opitz，2012；Sekeres等人，2018；Serra等人，2020；Serra等人，2022；Chandra等人，2025）。传统的体素基形态测量技术为研究阿尔茨海默病患者的区域灰质损失提供了重要线索，表明在遗忘型轻度认知障碍和完全发展的痴呆症阶段都存在海马体萎缩现象（Serra等人，2010；Chapleau等人，2016；Huang等人，2023）。然而，关于该技术能否有效检测主观认知衰退患者的灰质变化，目前的研究证据还不够充分（Hafkemeijer等人，2013；Perrotin等人，2015；Sun等人，2016；Pini和Wennberg，2021；Wang等人，2020；Topiwala等人，2021；Arrondo等人，2022）。另外，功能性神经影像学的研究结果也表明，海马体功能障碍并非孤立发生，而是存在于涵盖间脑、扣带回、颞叶和前额叶区域的分布式脑网络中。这些海马-皮质回路的功能异常被认为是导致阿尔茨海默病病情逐渐恶化的原因之一（Park等人，2017；Xue等人，2019；Feng等人，2021）。不过，在阿尔茨海默病的整个发病过程中，这些网络的具体结构组成及其相互关联关系仍不完全清楚。由于体素基形态测量技术需要单独处理每个体素，因此无法检测构成结构网络的脑区域的共同变化趋势（Mechelli等人，2005；Alexander-Bloch等人，2013；Tijms等人，2013）。基于源的形态测量技术则是一种多元统计方法，它借助独立成分分析技术，能够识别出空间上独立的灰质浓度模式，从而克服了上述局限。该技术可用于分析不同个体之间灰质浓度在结构网络中的关联情况（Xu等人，2009；Van Assche等人，2024；REST-meta-MDD Consortium，2023）。通过这种方法，可以研究反映脑区间连接性与退化的大规模结构模式（阿尔茨海默病神经影像学计划，2016；Li等人，2019）。在本研究中，我们运用基于源的形态测量技术分析高分辨率T1加权磁共振成像数据，研究了从健康人群到主观认知衰退患者、遗忘型轻度认知障碍患者以及阿尔茨海默病患者的海马-皮质结构网络。我们的研究目标包括：①识别涉及海马体的不同结构网络；②分析这些网络在不同组别之间的差异；③探讨它们与语言情景记忆之间的关联。我们假设，随着病情的发展，海马体相关的结构网络会出现逐渐的灰质结构破坏，而这些网络的完整性则与患者的记忆表现密切相关。研究对象本研究共纳入59名阿尔茨海默病患者（男性/女性=20/39；平均年龄±标准差=73.3±6.6岁；平均受教育年限±标准差=10.0±4.45年）、59名遗忘型轻度认知障碍患者（男性/女性=27/32；年龄=72.3±8.20岁；受教育年限=12.8±8.20年）、46名主观认知衰退患者（男性/女性=18/28；年龄=68.2±7.27岁；受教育年限=13.0±3.41年），以及49名健康对照组成员（男性/女性=18/31；年龄=64.6±8.11岁；受教育年限=14.3±3.88年），所有受试者均来自意大利罗马IRCCS圣卢西亚基金会的记忆门诊部。伦理声明本研究已获得IRCCS圣卢西亚基金会伦理委员会的批准（方案编号CE/PROG.856-23-04-20）。所有研究流程均遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版本所规定的伦理标准，或与之相当的伦理原则。人口统计学与临床特征表1展示了各组受试者的人口统计学与临床特征数据。各组之间的平均年龄存在显著差异（F3,209=14.8，p<0.001）。事后Tukey检验显示，阿尔茨海默病患者比主观认知衰退患者（p=0.003）和健康对照组成员（p<0.001）的年龄更大，而遗忘型轻度认知障碍患者的年龄则高于主观认知衰退患者和健康对照组成员（分别为p=0.031和p<0.001）。在受教育年限方面也存在显著差异（F3,209=10.5，p<0.001），阿尔茨海默病患者 的受教育年限更短。讨论这是首批运用基于源的形态测量技术研究从健康人群到主观认知衰退、遗忘型轻度认知障碍及阿尔茨海默病患者群体中海马-皮质结构网络协变模式的研究之一。此前的基于源的形态测量研究（Setiadi等人，2024）主要分析了遗忘型轻度认知障碍患者与健康对照组的灰质结构协变关系。最近，我们又利用该技术分析了小脑-皮质区域的灰质浓度，以探究是否存在小脑认知储备。结论综上所述，本研究提供了新的证据，表明海马-皮质区域内的结构协变关系逐渐破坏，尤其是中颞叶-眶额叶网络的功能异常，与从正常衰老到阿尔茨海默病的渐进性记忆障碍密切相关。通过运用基于源的形态测量技术，我们证实了灰质浓度在网络层面的关联变化可作为神经退行性病变进展的敏感指标，从而将结构完整性与情景记忆功能联系起来。知情同意声明所有参与研究的受试者均已签署知情同意书。数据声明由于隐私政策限制，本研究中的数据需经相应作者许可后方可获取。利益冲突声明A. 所有作者在研究开始后的三年内均不存在任何实际或潜在的利益冲突，包括与其它个人或组织之间的财务、个人或其他方面的关系，这类关系可能对其研究工作造成不当影响。B. 所有作者所在机构均没有与本研究相关的合同，这类合同不会使该机构或其他任何组织在当前或未来获得经济利益。C. 作者及其所在机构之间不存在其他任何协议。缩写说明本文中使用的缩写如下：AC：前扣带回皮质AD：阿尔茨海默病a-MCI：遗忘型轻度认知障碍ANOVA：方差分析ANCOVA：协方差分析BADAB：失语症缺陷分析仪CDC：图纸副本CDLC：带标记的图纸副本CDR：临床痴呆评分CPM：彩色渐进矩阵CSF：脑脊液DMN：默认模式网络FWHM：半高全宽GIFT：fMRI工具箱的群组独立成分分析GM：灰质GMCG：灰质浓度资金支持IRCCS圣卢西亚基金会神经影像实验室的部分研究经费来自“意大利卫生部2026年度科研项目”资助。CRediT作者贡献说明弗朗切斯科·迪洛伦佐：数据整理。露西娅·门卡雷利：数据整理。贾科莫·科赫：研究指导。卡洛·卡尔塔吉罗内：研究指导、资源提供。萨布丽娜·博纳罗塔：初稿撰写、研究实施、数据整理。朱莉娅·卡鲁索：研究实施、数据整理。卡尔洛塔·迪多梅尼科：研究实施、数据整理。玛蒂娜·里祖蒂：初稿撰写。费德里科·乔维：研究指导、资源提供。马尔科·博扎利：文章审阅与编辑、研究指导。劳拉·塞拉：文章审阅与编辑、文章撰写。利益冲突声明作者们声明不存在任何利益冲突。研究资金的提供方并未参与本研究的设计、数据的收集、分析或解读、论文的撰写，也未参与决定发表研究结果的决策过程。