《Neurotherapeutics》：Neurological complications of current and emerging CAR-T cell therapies
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利用个体患者自身免疫系统增强抗肿瘤反应一直是肿瘤学领域的长期目标。多种免疫调节或免疫增强疗法已获美国FDA批准或正在开发中，运用不同策略调动患者自身免疫系统。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法即为其中之一，该疗法通过基因工程改造T细胞，使其靶向肿瘤细胞上存在
利用个体患者自身免疫系统增强抗肿瘤反应一直是肿瘤学领域的长期目标。多种免疫调节或免疫增强疗法已获美国FDA批准或正在开发中，运用不同策略调动患者自身免疫系统。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法即为其中之一，该疗法通过基因工程改造T细胞，使其靶向肿瘤细胞上存在的特定抗原。目前已有多种CAR-T产品获批用于临床，并在血液系统恶性肿瘤中显示出显著且持久的疗效。伴随其抗癌效力而来的是并发症风险，其中包括高频率的神经系统并发症。基于细胞疗法在血液癌治疗中取得的成功，这些技术正在被测试用于治疗实体恶性肿瘤（包括中枢神经系统肿瘤）以及非肿瘤性疾病（如自身免疫病）。随着新型CAR-T疗法的设计并引入临床实践，评估其神经毒性风险并开发预防或治疗这些并发症的疗法将至关重要。本综述概述了这些新型且强大的细胞疗法所遇到的急性及潜在的长期神经系统并发症，重点关注新兴CAR-T技术、其相关神经毒性以及限制此类神经系统并发症的潜在干预措施。
CAR-T细胞疗法已成为许多复发或难治性血液恶性肿瘤的标准治疗手段，其并发症包括系统性免疫反应导致的细胞因子释放综合征（CRS）和高发的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。随着这些疗法拓展至实体瘤、中枢神经系统（CNS）肿瘤及自身免疫性疾病，新的神经系统并发症如肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）被观察到。本文系统总结了CAR-T疗法相关神经系统并发症的临床特征、机制与管理策略，并对未来方向进行展望。
**血液恶性肿瘤CAR-T细胞的神经系统并发症**
**免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）**
经典的CAR-T神经毒性被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ICANS通常表现为脑病综合征，包括意识障碍、定向力障碍、语言异常和运动功能损害；常呈急性至亚急性起病，多数患者在CAR-T输注后3–10天出现。然而，ICANS罕见于输注后数周才发生，故对于此时间窗之外出现神经系统改变的患者，仍应将其纳入鉴别诊断。ICANS多在细胞因子释放综合征（CRS）起病后不久发生，后者以发热、炎症标志物升高为特征的免疫过度激活，可累及心血管及其他器官功能。重型ICANS包括脑水肿和癫痫发作。多种机制可能参与ICANS的发生，包括系统性免疫激活导致超生理水平的细胞因子释放、血脑屏障破坏、免疫细胞及CAR-T细胞向CNS迁移从而影响脑功能。
临床实践中，采用免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分在床旁评估和监测ICANS，该量表评分范围0–10分，10分为正常。ICANS分级基于ICE评分、意识水平、影像学脑水肿证据及癫痫发作证据。研究显示ICANS是CAR-T细胞的常见并发症，发生率依所用产品和治疗瘤种的不同在20%–80%之间，5%–10%患者会发生≥3级ICANS。经支持治疗，多数患者终可完全恢复，但仍有重症甚至死亡发生的可能。
**运动与神经认知治疗突发不良事件（MNT）**
靶向B细胞成熟抗原（BCMA）用于多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法可导致一种独特的神经系统并发症，最初被称为运动与神经认知治疗突发不良事件（MNT）。MNT通常较ICANS出现更晚，典型者在治疗后3–4周发生，但孤立病例报告可在治疗后数月才出现。临床以帕金森综合征为特征，表现为强直、震颤、运动迟缓和认知功能障碍。MNT对卡比多巴/左旋多巴无反应，提示其病理生理不同于特发性帕金森病。已发现BCMA在神经元和星形胶质细胞（包括基底节区）中表达，提示MNT可能是BCMA导向CAR-T疗法的非肿瘤靶向但中靶的效应。然而需注意，有关BCMA在成人脑中表达水平的数据存在矛盾，阐明MNT的精确机制仍需更多研究。
MNT总体较ICANS罕见，在接受BCMA靶向疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中发生率约5%。在ciltacabtagene autoleucel（CARTITUDE-1）初项研究的97例患者中，起初报告5例发生MNT，但在CARTITUDE-4的3期试验中实施降低治疗前肿瘤负荷并积极处理ICANS和CRS的预防方案后，208例患者仅1例发生。
**其他神经系统并发症**
虽然ICANS是CAR-T疗法后最常见的神经毒性，但已有多种其他神经系统毒性被描述。神经血管事件，包括缺血性卒中和出血，亦见报道。至少24例CAR-T后脊髓病被报告，其假说机制包括炎症分子对脊髓的直接毒性、脊髓梗死，以及对壁细胞（可表达CD19）或少突胶质细胞（可表达CD22）的中靶非肿瘤毒性。此外，靶向BCMA的CAR-T试验中，6.3%（31/332）患者出现颅神经麻痹，面神经最常受累，通常随时间恢复。自主神经功能障碍、周围神经病变以及更为复杂的多神经根神经病（如吉兰-巴雷综合征）也在CAR-T后有所描述，但这些神经不良事件的潜在机制尚不清楚。
**联合治疗相关毒性**
CAR-T疗法极少单独使用。除多数患者在CAR-T输注前接受的包括传统化疗和放疗在内的多种既往治疗外，作为CAR-T准备过程的一部分，还需给予其他治疗，这些治疗本身亦具神经毒性潜力。淋巴细胞清除化疗通常使用氟达拉滨和环磷酰胺，以清除患者自身T细胞并限制针对CAR的免疫反应。氟达拉滨与一种可致命的迟发性白质脑病综合征有关。研究者还在探索通过利妥昔单抗等药物清除B细胞以进一步调节免疫，或通过免疫检查点抑制剂（ICIs）增强免疫应答。这些附加疗法本身具有神经毒性可能，与CAR联合使用时需密切监测。例如，利妥昔单抗与进行性多灶性白质脑病（PML）、可逆性后部脑病综合征（PRES）、头痛及周围神经病变有关。ICIs可引起一系列中枢和周围神经毒性，包括脑炎、副肿瘤综合征、周围神经病变、肌炎和重症肌无力。
**CAR-T的远期神经系统并发症**
虽然CAR-T的急性和亚急性神经系统效应，包括ICANS，已得到充分描述，但CAR-T的远期并发症，包括对神经认知功能的影响，研究相对不足。小鼠临床前研究提示，CAR-T可通过小胶质细胞活化、炎症改变及少突胶质细胞失调损害认知。人类研究，尤其是远期研究，因患者非随机性脱落而受限；此外，评估CAR-T疗法所致的任何慢性改变面临患者有疾病复发风险且常接受多种其他治疗的复杂局面。通过正式神经心理学测评，人群水平上的认知在CAR-T后6–12个月与治疗前相比似乎保持稳定。然而，患者自报结局或主观认知测量随时间的变化结果较为混杂且存在争议，部分患者报告认知恶化，部分则报告改善。要更好地评估CAR-T疗法后的远期神经和神经认知结局，最终需要更大样本量且更长随访期的研究。
**CNS肿瘤CAR-T的神经系统并发症**
将CAR-T疗法用于CNS肿瘤，包括胶质母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤（DMG）以及原发性和继发性CNS淋巴瘤（PCNSL和SCNSL），是一个令人兴奋的活跃研究领域。虽然针对CNS实体瘤的CAR-T产品仍处于早期研究阶段，美国FDA已于2026年2月批准axicabtagene ciloleucel（靶向CD19的CAR-T）用于复发/难治性PCNSL。ICANS在CNS肿瘤CAR-T中同样可发生。此外，另一种被称为肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）的神经系统并发症已被描述。TIAN通常于CNS肿瘤CAR-T治疗后最初数天内发生（CNS淋巴瘤队列中位发病时间为3.5天）；在某些CNS实体瘤中，经脑室内给药时TIAN起病可能较静脉给药更早。需注意的是，CAR-T用于CNS肿瘤（尤其是实体瘤）的临床试验数据仍在积累之中，故TIAN的确切起病和持续时间尚不明确。
TIAN通常可逆，但亦可导致致命结局。TIAN以局部炎症为特征，并已描述两种类型。1型TIAN中，瘤周水肿和CNS炎症可引起颅内压升高，最严重时可致脑疝和死亡；患者可表现为头痛和意识改变。2型TIAN中，炎症导致的神经元功能障碍和环路破坏可引起基于肿瘤脑内部位的局灶性神经症状。颅脑影像可无异常，但有研究报告CT显示水肿和占位效应加重，MRI类似假性进展，伴增强和T2/FLAIR 改变，随时间及支持治疗可获改善。
如上所述，TIAN在接受CAR-T治疗的CNS淋巴瘤患者中发生率约15%–20%，治疗前较大肿瘤体积被确定为TIAN发生的危险因素。值得注意的是，出现TIAN的患者的治疗结局似乎更佳，提示CAR-T后炎症与治疗应答改善可能存在关联。对于CNS实体瘤，因试验仍处早期阶段，TIAN及其他神经毒性发生率尚待充分报告。一项针对DMG的靶向GD2的实验性CAR-T I期试验发现，脑室内给药患者TIAN发生率为100%，静脉给药者为91%。针对DMG的靶向B7-H3的实验性CAR-T I期试验未明确量化TIAN发生率，但指出17例（81%）患者出现头痛，1例发生脑积水，可能与TIAN相符；另1例发生4级瘤内出血。在靶向EGFR的胶质母细胞瘤CAR-T治疗中，ICANS和TIAN均有报道。未来随着更多CNS恶性肿瘤患者接受CAR-T治疗，对ICANS、TIAN以及颅内出血等其他神经毒性进行标准化分级，对于确定这些有前景疗法的风险和最佳治疗方式仍至关重要。
**其他实体瘤新型CAR-T的神经系统并发症**
截至2026年2月，尚无CAR-T疗法获得FDA批准用于实体瘤，因为与血液恶性肿瘤相比，CAR-T对实体瘤的疗效尚未如此显著；然而，国际努力已在改进这些靶向CNS外实体瘤的技术方面取得进展并显示初步疗效。迄今已发表人体试验结果的疗法尚未提示抗实体瘤CAR-T导致显著的神经系统毒性，尽管所治疗的患者数量尚少（表1）。目前最大规模的临床试验是一项针对胃或食管癌患者的靶向CLDN18.2的CAR-T产品II期试验，104例患者随机分配到CAR-T组，迄今无ICANS病例被报告。
其他靶点和癌种也在进行新型CAR-T应用的研究。例如，靶向GD2的CAR-T已用于神经母细胞瘤患者，27例无CNS受累的病例系列中未报告ICANS，但1例因脑出血出现精神状态改变，6例出现疼痛或周围神经毒性效应。靶向GCC19的CAR-T用于结直肠癌的研究中，一例发生4级神经毒性，未具体描述，但经类固醇治疗后30天内缓解。靶向PSMA的CAR-T治疗前列腺癌时，13例中1例报告3级ICANS。靶向CLDN6的CAR-T用于CLDN6阳性实体瘤中，22例中1例报告1–2级ICANS。其他多项I期试验中，针对HER2、间皮素、GPC3、cMET、B7-H3和CD70的CAR-T未报告≥3级神经毒性或任何级别的ICANS。虽然这些早期试验中ICANS并非显著毒性，但在更多患者接受实体瘤CAR-T治疗，包括脑或脊髓转移者，继续监测潜在迟发性神经毒性仍很重要。
**新型CAR产品的神经系统并发症**
除源于患者自身T细胞的CAR-T疗法外，同种异体CAR以及由T细胞之外其他细胞制备的CAR也取得进展。同种异体CAR-T因可“现货”使用而有望降低成本和制备时间，但附加了移植物抗宿主病（GVHD）的潜在风险。同种异体CAR可从供者外周血细胞、脐带血细胞或干细胞（包括诱导多能干细胞）制备。早期试验显示，同种异体CAR-T疗法治疗多种血液恶性肿瘤（包括靶向CD19或CD22的B-ALL以及靶向BCMA的MM）时，仍存在ICANS风险，但令人安心的是，其未报告新的神经毒性，严重ICANS发生率亦不高于目前获批用于临床的自体CAR-T。例如，UNIVERSAL I期试验中，43例复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受靶向BCMA的同种异体CAR-T，6例（14%）出现神经毒性，但无一为≥3级。
利用自然杀伤（NK）细胞、恒定自然杀伤T细胞（NKT细胞）和γδT细胞制备的CAR也在研发中，早期试验结果提示具有疗效且神经毒性或ICANS极轻微。由于这些细胞不诱发GVHD，有望在无需严格供受者配型的情况下提高同种异体产品的安全性。一项CAR-NK细胞用于非霍奇金淋巴瘤或CLL患者的I期试验中，11例患者均未出现神经毒性，且7例获完全缓解。另一项最近研究纳入86例因B细胞淋巴瘤接受靶向CD19的同种异体CAR-NK治疗的患者，同样未报告神经毒性病例。CAR-NKT疗法正在神经母细胞瘤中进行研究，亦在无神经毒性报告的情况下显示有前景的疗效。利用多种免疫细胞（不仅限于T细胞）的同种异体CAR仍是进一步研究的一个激动人心的领域。
**非肿瘤性疾病CAR-T的神经系统并发症**
近期令人鼓舞的工作已将CAR-T疗法的应用扩展至自身免疫性疾病，认识到其调节免疫系统的潜力。许多自身免疫病被假说为源于过度活跃的B细胞和靶向自身抗原的抗体。针对B细胞上多种抗原的多项I期和II期试验正在系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）、多发性硬化（MS）和炎性肌病等患者中进行。由于靶向CD19的CAR-T导致B细胞破坏及再生障碍，CD19靶向CAR-T成为优选策略。在一项病例系列中，重型SLE、特发性炎性肌病或系统性硬化患者接受CD19靶向CAR-T治疗，平均随访15个月后，所有患者均停止了免疫抑制治疗且自身免疫病获得临床改善。令人安心的是，15例患者中仅1例出现1级ICANS，提示自身免疫病CAR-T治疗神经安全性良好。其他描述自身免疫病CD19 CAR-T治疗的病例系列也提示无显著神经毒性风险，尽管至今治疗的患者数量仍较低。值得注意的是，一项初步试验采用异体CAR-T治疗2例系统性硬化和1例坏死性肌病患者，强化了该领域的前沿性。已发表的许多研究排除了活动性CNS受累患者，但目前针对MS及其他神经系统自身免疫病的研究正在进行中，迄今结果令人鼓舞且神经毒性极低或未发生。
其他靶向抗原包括BCMA，有时与CD19双靶向联用。BCMA靶向CAR-T已用于MG患者；一项研究中14例患者治疗后症状和生活质量改善，无神经毒性发生。这些患者中尚未出现MNT报告，但治疗例数远低于多发性骨髓瘤BCMA靶向CAR-T。总之，更长的随访和更大的治疗样本量是确定CAR-T用于自身免疫病（包括神经系统自身免疫病）有效性和安全性的重要后续步骤。
**CAR-T神经系统并发症的治疗选择**
**一线治疗**
对于任何神经系统状态改变，首先须稳定患者并处理任何活动性问题如癫痫发作，或控制升高的颅内压（ICP）。此外，尽管神经功能衰退可由CAR-T、ICANS和TIAN引起，同时进行感染、出血、药物毒性、电解质异常或癌症进展等替代病因的排查至关重要。依据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及专家推荐，1级ICANS通常予支持性治疗和密切监测；可考虑试用大剂量糖皮质激素（例如地塞米松10 mg静脉给药一次）。2级或更高级别ICANS的一线治疗通常为大剂量糖皮质激素（常为地塞米松每6–12小时10 mg直至临床获益）。高级别ICANS可能需在重症监护病房密切监测；可考虑大剂量甲泼尼龙（每12小时1 mg/kg）或继续每6小时大剂量地塞米松。激素可能仅需数剂，但若出现难治性或复发性ICANS，可根据临床情况考虑在数天至数周内逐渐减量。与其他肿瘤及神经系统疾病一样，宜使用能获临床疗效的最低剂量和最短疗程，以降低免疫抑制等副作用并限制对CAR疗效的潜在影响。
除皮质类固醇外，常加用免疫调节剂。阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）通常推荐用于≥3级ICANS患者。托珠单抗（IL-6受体阻断剂）可在并发CRS时考虑使用，但在无CRS的情况下通常应避免，因无系统性CRS患者使用托珠单抗可能加重ICANS，推测因托珠单抗不易透过血脑屏障，阻断外周IL-6受体后可升高循环IL-6浓度，可能加剧CNS炎症和神经毒性。
TIAN的一线治疗包括ICP管理和密切神经监测，可能需在ICU进行。常应用皮质类固醇及免疫调节治疗如阿那白滞素。其他罕见神经系统并发症（包括MNT）的治疗通常与ICANS相似，采用糖皮质激素和免疫调节。多个病例报告及最新NCCN指南均指出MNT对左旋多巴/卡比多巴的多巴胺能调节无反应，在此背景下不推荐使用。
**化疗**
对于难治性ICANS，化疗可旨在减少循环CAR-T细胞数量，如使用环磷酰胺和阿糖胞苷，但需认识到这亦可能限制免疫疗法期望的抗癌效应。有研究组曾使用鞘内化疗（包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷），旨在靶向CNS隔室和脑脊液内的CAR，同时避免杀伤系统性CAR。MNT也曾使用全身和鞘内化疗，潜在获益，症状可在数天至数周内改善。
**研发中的治疗**
多项正在进行的研究探索预防ICANS和其他神经毒性的方法，早期研究提示预防性使用类固醇和阿那白滞素可能降低ICANS和CRS的发生率。此外，带有“杀伤开关”（包括雷米度西或AP1903）和适配器开关的新型CAR产品正在研发中，其目标为提供快速、特异性地限制CAR活性的手段。如前所述，优化CAR-T前淋巴细胞清除化疗、加用ICIs等其他免疫激活剂以及不同的剂量和给药方案等研究亦在进行中，以期提高疗效并限制毒性。近期的研究还指出，髓系细胞和肿瘤微环境可能是介导CAR疗效和毒性的潜在因素，由此推动通过调节固有髓系细胞来改善细胞疗法疗效并降低毒性的策略。
**未来方向**
总体而言，过去几年中CAR技术取得了令人振奋的发展，旨在提高治疗效力并限制毒性和神经系统并发症。CAR-T疗法已成为多种复发或难治性血液恶性肿瘤的标准治疗。全球实验室正持续研究如何使这些疗法对更多患有肿瘤和自身免疫性疾病的患者更安全、更有效且更易获得。例如，包括CAR-NK在内的新兴疗法在初步研究中显示出临床疗效，同时神经毒性极低乃至无发生。随着CAR疗法在全球更大规模患者中使用，密切监测急性及潜在迟发性神经系统毒性仍至关重要。
