《Neurotherapeutics》：Hemodynamics Beyond Ischemic Zone Underlies Early Neurological Deterioration in Minor Stroke with Large Vessel Occlusion
编辑推荐：
早期神经功能恶化（Early neurological deterioration, END）在伴有大血管闭塞或重度狭窄（Large vessel occlusion/severe stenosis, LVO/SS）的轻型卒中患者中有相当高的发生率，并且是预后
早期神经功能恶化（Early neurological deterioration, END）在伴有大血管闭塞或重度狭窄（Large vessel occlusion/severe stenosis, LVO/SS）的轻型卒中患者中有相当高的发生率，并且是预后不良的强预测因子，但其潜在机制仍存在争议。脑血容量（Cerebral blood volume, CBV）指数定义为低灌注（达峰时间>6秒[Tmax>6s]）区域的平均CBV与正常脑组织平均CBV的比值，其计算纳入了缺血区以外的血流动力学信息。在这项多中心回顾性研究中，研究人员评估了CBV指数对前循环LVO/SS且症状轻微患者发生END的预测价值及其病理生理学意义。在401名符合条件的患者中，END的发生率为21.7%。逐步逻辑回归分析显示，较高的CBV指数与END独立相关（校正比值比[95%置信区间]：3.85 [1.14, 12.96]，p = 0.030）。中介分析显示，CBV指数对END的影响中有27.9%可由增大的低灌注体积解释（间接效应：0.06，95% CI：[0.02, 0.11]，p = 0.007）。这些发现表明，尽管较高的CBV指数反映了良好的基线侧支循环，但它也可能预示着血流动力学储备不足和对低灌注进展的易感性，可能促进缺血范围的扩大和随后的END。
**大血管闭塞所致轻型卒中早期神经功能恶化的血流动力学机制与临床意义**
**研究背景与现存问题**
急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke, AIS）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。其中，伴有大血管闭塞或重度狭窄（Large vessel occlusion/severe stenosis, LVO/SS）但初始症状轻微（美国国立卫生研究院卒中量表[National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS]评分≤5）的卒中患者构成了一个独特的临床亚组。尽管症状轻微，但研究表明，约20-40%的此类患者会在发病后早期（通常指72小时内）出现神经功能恶化，即早期神经功能恶化（Early neurological deterioration, END）。END是导致永久性残疾或死亡的强预测因子，严重影响患者预后。目前，END发生的病理生理机制尚未完全阐明，这阻碍了对高危患者的早期识别和针对性干预。传统的影像学预测因子，如低灌注组织体积，主要反映下游灌注不足的程度，而未能充分评估上游侧支循环的储备能力。侧支循环作为血管闭塞后的重要代偿机制，其功能状态和储备能力在维持脑灌注、延缓缺血进展中起着关键作用。因此，深入探究超越缺血区域的血流动力学状态，特别是能够反映侧支循环储备能力的定量指标，对于理解END的机制和优化临床决策具有重要意义。
**研究目的与意义**
本研究旨在探索一个新型的灌注影像学参数——脑血容量（Cerebral blood volume, CBV）指数，在预测LVO/SS所致轻型卒中患者发生END中的价值。CBV指数通过比较缺血低灌注区域与正常脑组织的相对CBV，将缺血区外的血流动力学状态纳入考量，被认为能更全面地评估脑血流动力学和侧支循环的代偿能力。研究人员假设，尽管较高的CBV指数可能提示基线时存在良好的侧支血流，但由于其可能反映了血流动力学储备的耗竭，它反而会成为END的独立预测因子。本研究通过多中心回顾性数据，分析了CBV指数与END的关联，并利用中介分析探讨了低灌注体积在其中的潜在中介作用。研究成果对于识别END高风险患者、理解其血流动力学崩溃的病理生理过程，以及未来可能指导再灌注治疗（如静脉溶栓[Intravenous thrombolysis, IVT]或血管内治疗[Endovascular treatment, EVT]）的个体化选择具有重要临床意义。该论文发表于《Neurotherapeutics》期刊。
**主要研究方法概述**
本研究是一项多中心回顾性分析，纳入了来自CHABLIS-T、CHABLIS-T II临床试验、CHABLIS全国注册研究以及复旦大学附属华山医院AIS注册研究的患者数据。研究人群为发病24小时内、基线NIHSS评分≤5、经计算机断层扫描血管成像（Computed tomography angiography, CTA）证实存在前循环LVO/SS（狭窄≥70%）、并完成了基线多模态CT（包括平扫CT、CTA和CT灌注[CT perfusion, CTP]）及72小时NIHSS随访评估的患者。排除了在END发生前接受血管内治疗、出现脑实质出血或症状性颅内出血、症状与闭塞部位不符或CTP影像质量不佳的患者。END定义为72小时内NIHSS总分增加≥4分或任何单项增加≥2分，且随访影像学无脑实质出血证据。所有CTP影像均使用F-STROKE软件进行后处理，自动计算CBV指数、低灌注（T
max>6s）体积、核心梗死（相对脑血流量[rCBF]<30%）体积以及低灌注强度比（Hypoperfusion Intensity Ratio, HIR）。统计分析采用STATA 17.0软件，包括单变量分析、逐步逻辑回归以确定END的独立预测因子，并使用自助法（Bootstrap）进行中介分析，以检验低灌注体积在CBV指数与END关系中的中介效应。
**研究结果分析**
**1. 患者特征与单变量比较**
最终共纳入401例患者进行分析，END发生率为21.7%（87/401）。与未发生END的患者相比，END患者基线NIHSS评分更高，颈内动脉（Internal carotid artery, ICA）和串联闭塞/狭窄的比例更高，CBV指数中位数更高（0.82 vs. 0.75, p=0.003），HIR中位数更高（0.096 vs. 0.019, p=0.021），低灌注（T
max>6s）体积中位数更大（75.9 vs. 45.3 mL, p<0.001）。两组在静脉溶栓治疗比例上无显著差异。
**2. CBV指数与END的独立关联**
在逐步逻辑回归分析中，在调整了基线NIHSS、心房颤动病史、HIR、低灌注体积和闭塞/狭窄部位后，较高的CBV指数仍然是END的独立预测因子（校正OR=3.85，95% CI: 1.14-12.96，p=0.030）。在仅包含血管闭塞患者的敏感性分析中，此关联依然显著（校正OR=5.56，95% CI: 1.29-24.04，p=0.022）。尽管在排除单中心队列后关联性有所减弱，但当把队列来源作为固定效应纳入模型时，较高的CBV指数仍与END独立相关，且交互作用分析未显示CBV指数与队列来源对END存在显著交互作用。
**3. 低灌注体积的中介效应**
中介分析揭示了CBV指数影响END的潜在路径。结果显示，较高的CBV指数与较大的低灌注体积显著相关（b=99.54, p<0.001）。在将低灌注体积纳入模型后，CBV指数对END的影响仍然显著。具体而言，低灌注体积的增加可以解释CBV指数对END总效应的27.9%（间接效应=0.06，95% CI: 0.02-0.11，p=0.007）。即使在调整了基线NIHSS、心房颤动病史和闭塞/狭窄部位后，低灌注体积的中介效应仍然显著，可解释20.6%的关联（间接效应=0.04，95% CI: 0.002-0.09，p=0.016）。这表明CBV指数对END风险的部分影响是通过导致低灌注区域扩大来实现的。
**讨论与结论总结**
本研究首次在LVO/SS所致轻型卒中患者中，系统探讨了CBV指数与END的关联及其机制。研究的主要发现有：第一，较高的基线CBV指数是END的独立危险预测因子；第二，较高的CBV指数与更大的低灌注体积相关；第三，CBV指数对END风险的影响，部分是由低灌注体积的扩大所介导的。
讨论部分对上述看似矛盾的现象（即反映良好侧支的CBV指数反而预测不良结局）进行了深入阐释。研究人员提出，CBV指数不仅反映了基线侧支血流的存在，更可能指示了侧支循环的“储备能力”。与其他侧支评估指标（如HIR）不同，CBV指数的计算分母包含了血流动力学正常脑组织的灌注状态，因此它代表了低灌注区与非缺血区之间CBV的相对差异。当发生血管闭塞时，缺血区血管会代偿性扩张以维持血流。较高的CBV指数意味着初始阶段发生了广泛的血管扩张，虽然这代表了强大的侧支代偿，但也可能预示着该区域的血流动力学储备已接近耗竭，进一步扩张的能力有限。一旦血流需求持续增加（如血压波动、血栓延伸），这种有限的储备便无法满足需求，可能导致侧支循环崩溃、低灌注区域扩大，最终引发END。相反，相对较低的CBV指数可能意味着血管扩张能力尚有保留，从而能更好地应对持续的灌注压力挑战，维持稳定的灌注，END风险较低。中介分析的结果支持了这一解释，即高CBV指数所代表的储备不足，通过促进低灌注区域的扩展，进而增加了END风险。
本研究具有重要的临床意义。目前，对于伴有LVO/SS的轻型卒中患者，再灌注治疗（尤其是静脉溶栓）的获益与风险存在争议，常规并不推荐。然而，相当一部分仅接受药物治疗的患者会发生END并导致不良预后。因此，早期识别END高风险人群至关重要。本研究表明，CBV指数作为一个易于从商业灌注后处理软件中快速获取的定量指标，具有筛选此类高危患者的潜力，未来或可助力于针对性地探索再灌注治疗在预防END、改善预后方面的价值。
当然，本研究也存在一些局限性。首先，数据来源于观察性研究和临床试验，存在队列异质性和潜在选择偏倚。其次，NIHSS评分由不同中心的医生评估，可能存在评估者间差异。第三，为减少手术因素的干扰，排除了接受直接血管内治疗的患者，这可能引入选择偏倚。第四，本研究队列中HIR值普遍较低，提示多数患者为“缓慢进展者”，且以动脉粥样硬化性（Large-artery atherosclerosis, LAA）病因为主，结论是否适用于“快速进展者”、心源性栓塞（Cardioembolism, CE）患者或影像评估前已发生恶化的患者，仍需进一步验证。最后，受限于样本量，未能基于CBV指数分层分析再灌注治疗的疗效，其具体的病理生理机制（如与脑血管反应性[Cerebrovascular reactivity, CVR]的关系）也有待未来研究确认。
**结论**
在伴有LVO/SS的轻型卒中患者中，较高的基线CBV指数是END的独立预测因子，这可能提示了缺血区外的血流动力学受损和血流储备的即将耗竭。未来研究需要进一步评估CBV指数背后的作用机制，并探索其在指导该患者群体再灌注治疗选择中的临床应用价值。
