帕金森病(Parkinson's disease, PD)接受深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)患者前额叶皮层中Lewy小体(Lewy body, LB)及Lewy神经元纤维(Lewy neurite)病理改变几乎缺如

《npj Parkinson's Disease》：Lewy pathology largely absent in prefrontal cortices of Parkinson’s disease patients undergoing deep brain stimulation

　　

摘要：当其他治疗不足以控制症状时，帕金森病患者可接受深部脑刺激术。鉴于此类患者处于疾病临床晚期，通常假定其神经病理分期亦较晚期。研究人员检测了接受DBS术患者的生前活检前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)及死后尸检PFC标本中的Lewy病理改变。结果发现，DBS受者的PD患者PFC活检组织中几乎未见Lewy病理；相比之下，PD死后尸检PFC标本中的Lewy病理负荷显著高于非PD对照。因此，行DBS治疗的PD患者在神经病理进展方面可能比既往认为的要慢，尚未达到皮质受累的晚期阶段。

论文解读：《帕金森病接受深部脑刺激患者前额叶皮层中Lewy病理几乎缺如》

该研究发表于《npj Parkinson's Disease》。

一、研究背景与立项依据

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，属于α-突触核蛋白病（α-synucleinopathy），其特征性病理改变为含错误折叠α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的Lewy小体（Lewy bodies, LBs）和Lewy神经元纤维（Lewy neurites）。根据Braak分期，Lewy病理沿脑干向边缘系统及新皮质（包括前额叶皮层prefrontal cortex, PFC）呈梯度扩散，累及新皮质通常被视为Braak 5–6期（晚期）。临床上，药物难治性PD患者若伴有运动波动或异动症且认知保留，可接受深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）治疗，传统观念认为DBS候选者因病期较长（确诊10–15年）应已进入较高Braak分期并伴皮质Lewy病理。然而，DBS筛选标准（运动症状为主、左旋多巴反应性好、认知相对完好）可能富集特定PD亚型。目前缺乏活体脑组织证据证实DBS患者PFC是否存在Lewy病理，研究人员假设DBS患者的PFC可能存在广泛Lewy病变，故通过对比术中活检与死后标本进行验证。

二、主要关键技术方法

研究设两个队列：（1）DBS队列：167例接受DBS手术患者（77.2%为PD，平均62.1岁）术中获取背外侧PFC活检；（2）Postmortem（死后）队列：231例年龄性别匹配尸检脑组织（54.1%为PD，平均73.0岁），取自哈佛脑组织中心、哥伦比亚大学纽约脑库及迈阿密大学脑捐赠库。所有石蜡包埋组织切片行α-syn免疫组化（小鼠抗α-syn抗体LB509，1:6000，DAB显色），由盲法观察者在相同放大倍率、相同视场面积下半定量评分LBs及Lewy neurites（阴性/mild/moderate/severe）。采用Fisher精确检验比较组间LB阳性率，并用MatchIt R包对两队列行年龄最近邻匹配以排除年龄偏倚，同时评估染色批次、组织质量等技术混杂因素。

三、研究结果

Biopsies（活检结果）

97.6%（204/209）的PD患者PFC活检标本LBs阴性，88.0%无LBs及Lewy neurites；少数阳性标本仅呈轻度（稀疏包涵体），且多为单侧半球分布。PD与非PD DBS受者间LB阳性率无显著差异（p=0.59）；Lewy neurites在PD组轻微增多（p=3.4×10^?3）。表明DBS术中获取的PD患者PFC几无Lewy病理。

Postmortem cohort（死后队列结果）

与预期一致，死后PD组PFC标本LB阳性率显著高于非PD对照（n=66 PD vs n=5非PD；OR=29.94, p=7.34×10^?18），Lewy neurites亦显著增多（OR=75.2, p=4.28×10^?27）；非PD LB阳性者均为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）诊断。证实PFC在该年龄段典型PD死后脑中确可检出Lewy病理。

Age Matching（年龄匹配验证）

经年龄匹配后（DBS均值67.4岁，死后均值70.7岁），DBS队列仍无LB差异（p=0.58），死后队列仍显著富集LB（p=1.59×10^?15），且染色批次、组织质量不影响结果，排除年龄及技术因素导致DBS组LB缺如的偏倚。

四、讨论与结论总结

研究人员发现，尽管DBS候选PD患者病程较长且运动症状严重，其PFC在术中活检时几乎无Lewy病理，与典型PD死后脑PFC中常见Lewy病理形成鲜明对比。这一差异不能用年龄或技术因素解释。该结果提示：（1）符合DBS适应证的PD患者可能代表一个以运动症状为主、皮质Lewy病理负荷低、认知保留的PD亚群（motor-predominant PD subtype）；（2）或此类患者虽临床病程长，但神经病理Braak进展较预期慢，尚未达新皮质受累阶段。本研究首次在活体水平证实DBS候选PD患者PFC Lewy病理几乎缺如，为理解PD异质性及DBS患者选择标准提供了组织病理学依据，对未来靶向α-syn的皮质治疗策略设计具重要参考价值。局限性包括死后队列缺乏DBS史及病程详细匹配、仅检测PFC未涵盖其他皮质区、活检组织量小于尸检标本（已通过标准化评分控制）。

研究结论翻译：

本研究首次证明，因药物难治性运动波动或异动症接受DBS的PD患者，在神经外科手术时其PFC中并不存在LB神经病理改变。这可由DBS筛选过程解释——该过程富集了以运动症状为主、认知受累轻微的PD亚组。综上，本研究首次提供证据表明行DBS的PD患者术时PFC几无Lewy病理，为未来新型治疗策略的开发提供了重要背景信息。