在最近发表于 Nature上的一项研究中，Liskiewicz及其同事描述了一种GLP-1–GIP–lanifibranor结合物，该结合物将肠促胰岛素受体激动作用与靶向PPAR激活相结合，从而改善了小鼠的肥胖和糖尿病状况。

肠促胰岛素受体激动剂的出现极大地改变了肥胖症和2型糖尿病的治疗格局。多种具有不同GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受体激动剂组合的新药物能够显著减轻体重并改善血糖控制。1,2 这些药物通过其在β细胞中的肠促胰岛素活性增加胰岛素分泌，3同时还能通过激活脑干中的受体来减少食物摄入。4 然而，代谢性疾病中有一个主要问题并未被这些药物直接针对，那就是胰岛素抵抗。

在最近的一项研究中，Liskiewicz等人通过巧妙的分子设计解决了这一问题，他们创造了一种具有五种药理活性的单一分子。5这种名为GLP-1–GIP–lanifibranor的化合物结合了双效GLP-1R–GIPR激动剂与lanifibranor（Lani），后者是一种能作用于所有三种PPAR亚型（α、γ和δ）的小分子泛激动剂。6,7预计肠促胰岛素肽会对体重、食物摄入量和血糖水平产生影响，而Lani成分则旨在提升胰岛素敏感性、改善脂质代谢并减轻炎症。

这项研究最有趣的地方不仅在于该分子具有五种作用靶点，研究者还利用肠促胰岛素受体作为药物递送途径。将Lani共价连接到GLP-1–GIP肽上，作为一种靶向策略，以便在表达GLP-1R或GIPR的细胞中优先激活PPAR。这种方法旨在仅在表达GLP和GIP受体的细胞中激活PPAR，从而避免一些与PPAR激活相关的不良反应。7,8PPAR通路的激活可以改善脂质代谢和胰岛素敏感性，而Lani在代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎中也显示出良好效果。6然而，过度的PPAR激活也可能带来副作用，包括体重增加、液体潴留以及其他安全问题。6,9从理论上讲，靶向递送有望在确保药物发挥有益作用的同时降低全身暴露带来的风险，前提是药物能够准确作用于目标细胞。10

首先需要证明的是，这种结合并不会破坏该化合物的肠促胰岛素活性。体外实验表明，GLP-1–GIP–Lani能够以与GLP-1–GIP类似的方式激活GLP-1R和GIPR，同时也能刺激分离出的小鼠胰岛分泌胰岛素。此外，该分子还保留了PPAR活性，能够在存在肠促胰岛素受体的情况下诱导PPAR靶基因的表达。这些实验支持了该药物的核心设计理念，即Lani并非简单作为肠促胰岛素激动剂的辅助成分，而是通过依赖肠促胰岛素受体的机制进行递送的。

该药物在饮食诱导的肥胖小鼠身上展现出最为显著的效果。与单独使用GLP-1–GIP双重靶向激动剂、单独使用Lani或Semaglutide相比，GLP-1–GIP–Lani更能有效减轻体重、脂肪量、食物摄入量以及血糖水平。其降糖效果似乎还不仅仅源于体重下降。高胰岛素正常血糖钳实验显示，该药物能够提升胰岛素敏感性，并更强力地抑制内源性葡萄糖的产生。与之相应的是，肝脏糖异生基因的表达有所降低，而棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取则增加。长期治疗还在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中引发了广泛的转录变化，包括抗炎基因和代谢相关基因的变化。目前尚不清楚中枢PPAR的激活是如何产生这些效应的。

这些发现使得GLP-1–GIP–Lani有别于单纯的食欲抑制药物。该化合物不仅能减少食物摄入量和体重，似乎还能改善外周组织的代谢功能，即便它是作用于脑干或其他脑区的细胞。这一差异非常重要，因为即使体重下降后，脂肪肝、胰岛素抵抗和轻度炎症仍可能持续存在。因此，一种能够同时实现体重减轻和直接或间接修复代谢功能的疗法将具有极大的价值。

该研究还努力应对PPAR激活可能带来的问题。与罗格列酮不同，GLP-1–GIP–Lani在体外并未促进脂肪细胞的分化。在肥胖小鼠中，该化合物虽降低了肝脏中的甘油三酯含量及血液中的肝损伤标志物，但并未在肝脏、肌肉、心脏、脂肪组织或肾脏中造成明显的组织学损伤。在测试条件下，它也没有引发贫血、液体潴留或肌酐水平变化。这些数据虽然令人鼓舞，但仍应被视为临床前安全性观察结果，而非人类也会出现相同情况的证据。

尽管机制研究进一步支持了这种靶向模型，但仍有许多问题有待解答。当GLP-1R或GIPR信号通路被阻断时，GLP-1–GIP–Lani的效应会减弱；而在缺乏这两种肠促胰岛素受体的小鼠中，其效应则完全消失。药理学上抑制PPARδ会减弱其降糖效果，这表明PPARδ对血糖控制有一定作用。大脑也可能参与其中。虽然在体外模型中该分子并未明显穿过血脑屏障，但它改变了脑干和下丘脑的蛋白质组表达，并增强了已知可调节进食行为的POMC神经元的活性。

虽然这些小鼠模型很有用，但目前仍不确定该化合物引发的所有PPAR活性是否都来自中枢神经系统。此外，该化合物在人类肥胖症中的作用机制也是一个重要问题，因为在啮齿动物中观察到的许多PPAR活性在人类身上并不存在。另一个未解之谜是，哪些表达GLP-1R或GIPR的细胞对PPAR介导的益处最为关键。尽管肝脏和骨骼肌不太可能是该结合物的主要直接作用靶点，但它们仍表现出强烈的慢性转录反应。这些变化或许反映了体重下降、营养物质流动改变、胰岛素作用增强或脑-肝直接联系等次要效应。

尽管存在这些限制，这项研究仍为代谢性疾病药物的开发指明了有趣的方向。GLP-1和GIP激动剂既可调节进食行为，又能影响葡萄糖代谢。在此研究中，它们还充当了递送另一类药物的分子载体。如果这一策略能够实现安全且持久的应用，基于肠促胰岛素的疗法或许能超越单纯的受体激动作用，发展成受体引导型药物治疗方式，这类药物不仅能减轻体重，还能纠正与肥胖相关的代谢损伤。