神经干细胞和前体细胞中Echs1的缺失会通过内质网应激激活及脂质代谢重编程来抑制神经发生

《Nature Communications》：Loss of Echs1 in neural stem and progenitor cells impairs neurogenesis via ER stress activation and lipid metabolic reprogramming

　　

摘要

线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症（ECHS1D）是一种罕见且严重的脑病，与神经发育障碍有关，但代谢功能障碍与神经发生受损之间的关联尚不清楚。在本研究中，我们发现神经干细胞/前体细胞（NSPCs）中Echs1的缺失会导致脂肪酸积累，从而抑制细胞的增殖和分化，并促进细胞凋亡。从机制上来看，Echs1缺乏会提高巴豆酰辅酶A的水平，进而引发全局性的组蛋白巴豆酰化作用，尤其是H3K9cr的富集。诸如内质网应激调节因子Atf4这样的神经发育相关基因启动子也会出现H3K9cr标记。Atf4随后会上调脂肪酸合成酶（Fasn）的表达，形成一种正反馈循环，进一步加剧脂质积累。抑制Fasn可以纠正这些缺陷。通过牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）或抑制Atf4来缓解内质网应激，能够在体外恢复神经发生功能，在体内提高细胞存活率。本研究揭示了Echs1-H3K9cr-Atf4-Fasn这一轴系，该轴系通过表观遗传重编程将代谢过程与神经发生联系起来，并提示TUDCA可能成为治疗ECHS1D的有效方法。