综述：癌症细胞治疗的进展与展望：从T细胞到干细胞的探索

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Advances and prospects in cell therapy for cancer: explorations from T cells to stem cells

　　

癌症日益加重的全球疾病负担亟需创新性治疗策略。细胞治疗作为肿瘤学领域的重大突破，正从嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在血液系统恶性肿瘤中的成功应用，迅速演进为多种策略并行发展的多平台格局。当前研究聚焦于T细胞受体工程化T（TCR-T）细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、γδ T细胞、CAR-自然杀伤（CAR-NK）细胞、CAR-巨噬细胞（CAR-M），以及基于树突状细胞（DC）、B细胞和干细胞的各种策略。转化应用正从相对成熟的血液系统恶性肿瘤领域，扩展至更为普遍且机制更为复杂的实体瘤领域。近年来，该领域呈现出从自体治疗向通用型"现货"平台发展的明显趋势。CAR-NK和CAR-自然杀伤T（CAR-NKT）细胞治疗等方法，因其低免疫原性和较低的移植物抗宿主病（GvHD）风险而展现出显著的临床潜力。同时，直接体内递送CAR基因的体内工程技术正崭露头角，有望通过规避复杂的体外操作程序来降低成本并简化生产流程。本综述系统梳理了上述策略的最新进展，侧重于其作用机制、靶点抗原及临床转化。尽管已取得进展，肿瘤异质性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以及治疗相关毒性等严峻挑战依然存在。为应对这些挑战，未来研究将聚焦于新型靶点发现、毒性强化管理及可规模化生产工艺。多组学分析、人工智能及合成生物学等多学科技术的整合，将推动细胞治疗向更安全、更有效且更广泛可及的方向发展。

**T细胞治疗**

**CAR-T细胞治疗**：CAR-T细胞治疗是近十年来细胞治疗领域最具突破性的进展。其核心原理是通过基因修饰患者自体T细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤表面抗原的CAR，从而重定向T细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性。CAR结构通常由胞外抗原结合域、跨膜域和胞内信号域组成。胞外抗原识别模块通常为单链可变片段（scFv），由抗体轻链可变区（VL）和重链可变区（VH）通过柔性肽Linker融合而成，负责特异性结合靶抗原。铰链区连接scFv与跨膜域，提供必要的空间灵活性；其长度和组成直接影响CAR的灵活性及表位可及性。跨膜域常来源于CD8或CD28等分子，主要功能是将CAR锚定于T细胞膜上，同时作为结构桥梁参与胞内信号转导。胞内信号域是决定CAR-T细胞功能的关键组分，其中CD3ζ链提供T细胞激活的第一信号，其免疫受体酪氨酸基序（ITAMs）是TCR下游信号转导的核心。共刺激域（如CD28或4-1BB）的引入提供第二激活信号，显著提高T细胞的体内持久性、增殖能力和细胞因子分泌。CAR-T细胞治疗的发展本质上是不断整合对T细胞活化动力学深入理解与技术创新的过程。第一代CAR仅含CD3ζ细胞内信号域，临床显示体内持久性差、无法克服免疫抑制性TME。第二代CAR加入CD28或4-1BB等共刺激域，显著改善工程化T细胞的持久性、扩增潜能和杀伤效力，抗CD19和CD20 CAR-T细胞在复发难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤中展现出卓越疗效，直接促成全球首款CAR-T产品Kymriah于2017获批。第三代CAR整合多个共刺激域以协同延缓T细胞耗竭。第四代"TRUCK"细胞在此基础上引入可诱导表达的免疫调节因子（如IL-12），促进TME局部重塑。第五代设计进一步整合JAK-STAT信号与共刺激通路，耦合抗原识别与JAK-STAT通路激活以增强T细胞存活和干性维持。

CAR-T细胞治疗自2017年首款产品获批以来，在血液系统恶性肿瘤治疗中取得重大突破。截至2026年4月，FDA已批准7款CAR-T细胞疗法用于血液系统恶性肿瘤，其中5款靶向CD19，2款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）。CD19靶向CAR-T治疗在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等多种B细胞恶性肿瘤中展现卓越疗效。首款获批的Tisagenlecleucel在B-ALL患者中诱导85%的初始完全缓解（CR）率和77.2%的一年总生存（OS）率。在DLBCL中，Axicabtagene ciloleucel和Lisocabtagene maraleucel的疗效显著优于传统化疗。近期获批的Obecabtagene autoleucel通过其快速解离抗原机制显著降低治疗相关毒性，2.4%和7.1%的≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率使其成为首款获得FDA风险评估与缓解策略（REMS）豁免的CAR-T产品。在MM治疗领域，BCMA靶向CAR-T疗法取得显著成果：Idecabtagene vicleucel在经多线治疗患者中 achieving 73%总缓解率和8.8个月中位无进展生存期（mPFS）；Ciltacabtagene autoleucel achieving 98%缓解率和超过34个月的mPFS，33%患者PFS超过5年。当前研究正转向扩大靶点谱和优化安全性，CD7、CD123、Siglec-6、GPRC5D和NKG2D等新型靶点正在探索中。

在实体瘤治疗领域，尽管CAR-T细胞治疗尚未获得正式临床批准，已取得一系列标志性突破。Claudin18.2、CD70、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、癌胚抗原（CEA）、人表皮生长因子受体2（HER2）、白细胞介素-13受体α2亚单位（IL13Rα2）、双唾液酸神经节苷脂（GD2）和B7-H3等靶点受到关注。Claudin18.2靶向CAR-T细胞治疗在胃癌（GC）中取得最显著进展：全球首个实体瘤CAR-T随机对照II期临床试验（CT041-ST-01）显示，Satri-cel显著延长预处理后晚期GC和胃食管结合部癌（GEJC）患者的mPFS（3.25个月 vs 1.77个月），降低63%进展风险，且安全性良好。在肾细胞癌（RCC）中，CD70成为有前景的治疗靶点，CTX130作为首个靶向CD70的异体CAR-T细胞治疗，I期数据显示81.3%患者实现疾病控制，未见剂量限制性毒性（DLT），一例患者实现长达3年的持续CR。肝细胞癌（HCC）方面，GPC3靶向CAR-T产品C-CAR031展示剂量反应活性，高剂量组ORR达57.1%；GPC3靶向CAR-T联合局部微波消融在合并下腔静脉瘤栓的晚期HCC患者中展现出长期疗效，两例患者分别实现8年和7年无病生存。神经系统肿瘤方面，IL13Rα2靶向CAR-T细胞瘤内给药使一例复发高级别胶质瘤患者获得近8个月CR；双特异性CAR-T细胞治疗（CART-EGFR-IL13Rα2）在EGFR扩增复发胶质母细胞瘤（GBM）I期试验中实现62%肿瘤退缩率。研究人员团队在NSCLC中验证了缺氧响应性CEA靶向CAR-T细胞的疗效和安全性，I期试验实现47% ORR和87%疾病控制率（DCR）。

靶抗原的合理选择对实体瘤CAR-T细胞治疗的临床疗效和安全性至关重要。理想靶点需具备高肿瘤选择性以最小化"靶向脱肿瘤"毒性风险。肿瘤特异性抗原（TSA）因突变来源理论上毒性风险低，但受限于患者间和克隆间异质性、个性化生产繁琐昂贵及主要定位于细胞内等挑战。肿瘤相关抗原（TAA）成为当前临床转化的主要靶向策略，但部分TAA因关键器官的基础表达导致严重毒性而失败。靶点覆盖率是初始治疗疗效的决定性因素，与血液肿瘤中CD19和CD20通常>90%的覆盖率不同，实体瘤存在深刻的空间异质性。Claudin18.2靶向治疗中，靶点覆盖率≥70%（免疫组化染色强度2+/3+）的患者群体内观察到持久临床缓解。抗原稳定性是长期疗效的根本保障，部分靶点因无法规避免疫选择压力诱导的抗原下调而导致肿瘤免疫逃逸。下一代CAR-T工程策略正快速发展：亲和力调谐CAR设计可选择性规避正常低抗原密度组织；布尔逻辑门控电路利用组合抗原特征精确限制T细胞的空间激活；双靶向策略与合理联合方案系统阻止抗原逃逸；可调"开关"系统实现CAR-T细胞活性的实时调控。体内CAR-T细胞生成技术旨在简化制造流程、降低成本，通过绕过体外扩增和清淋化疗毒性，直接在宿主体内产生强健的非耗竭效应细胞群体。

新型CAR设计平台不断克服传统抗原依赖性激活的局限。CoupledCAR工程平台赋予CAR-T细胞不依赖抗原刺激的自主激活能力，在转移性结直肠癌（CRC）临床试验中实现57% ORR和26.1个月中位OS（mOS）。Yagel等设计的TREM2⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAM）靶向CAR-T细胞通过合成生物传感器实现IL-12局部分泌，有效清除免疫抑制性TAM并增强内源T和NK细胞浸润。"EchoBack" CAR-T细胞可由聚焦超声控制的热休克启动子远程激活，在肿瘤内维持长达5天的攻击而不显著耗竭，退出TME后CAR分子降解以避免脱靶损伤。CRISPR基因调控策略进一步实现IL-12和IL-2等细胞因子的肿瘤定向递送。"装甲"CAR-T细胞表达IL-7和CCL19等因子可募集并激活内源免疫细胞，相应临床试验显示可管理的安全性和初步疗效迹象。局部治疗联合策略也取得显著进展：经肝动脉灌注（HAI）递送抗CEA CAR-T细胞后选择性内放射治疗（SIRT）安全并诱导良好生物学反应；压力驱动递送技术成功实现抗CEA CAR-T细胞在肝转移模型中的病灶靶向和免疫激活。

**TCR-T细胞治疗**：TCR-T细胞治疗是ACT的重要分支，通过导入肿瘤特异性TCR基因使T细胞表达能够识别MHC分子呈递抗原肽的TCR。1988年Blüthmann等完成首个外源TCR基因向正常T细胞的转移，开创了TCR基因治疗新纪元。TCR为α链和β链以二硫键连接的异二聚体，与CD3复合物非共价结合形成功能性受体。CD3胞内域的ITAMs经Src家族激酶介导的磷酸化级联，激活ZAP-70和PLCγ1，通过NF-κB/MAPK信号通路促进T细胞激活和细胞毒性分子分泌。TCR-T细胞形成的免疫突触（IS）具有高度结构性和时间稳定性，赋予其在克服实体瘤抗原异质性和免疫抑制性TME方面的独特优势。TCR-T细胞的临床转化始于1999年Clay等的黑色素瘤研究。目前研究人员利用酵母展示和噬菌体展示等定向进化平台实现TCR亲和力成熟。

在实体瘤领域，肿瘤睾丸抗原（CTA）成为TCR-T治疗的首要靶点类别。NY-ESO-1因强免疫原性和特定恶性肿瘤中的 dense 均一表达而成为历史上最广泛靶向的TSA，早期试验在滑膜肉瘤中报道67% ORR。亲和力成熟的新一代TCR构建体在晚期滑膜肉瘤I期评估中实现41.7% ORR和83.3% DCR。另一广泛认可的CTA是MAGE-A4，2024年8月靶向该抗原的TCR-T细胞治疗Afamitresgene autoleucel获FDA批准治疗滑膜肉瘤，成为全球首个获批的工程化TCR-T细胞治疗，关键II期试验显示独立评估ORR为37%。PRAME靶向TCR-T细胞治疗IMA203在PRAME阳性实体瘤中同样表现优异，I期首次人体试验中40例可评估患者的确认/未确认ORR（c/uORR）达52.5%，Ib期高剂量组cORR进一步提升至54.5%。病毒相关抗原和分化抗原也是TCR-T取得突破的重要领域：靶向HPV-16 E7的TCR-T在PD-1抑制剂耐药转移性宫颈癌中实现50% ORR；靶向EBV潜伏膜蛋白LMP2的TCR-T联合PD-1抑制剂在晚期鼻咽癌中实现33.3%部分缓解（PR）率和50% DCR。个性化新抗原靶向TCR-T也取得初步成功，靶向KRAS G12D新抗原的TCR-T在转移性胰腺癌一例患者中实现72%总体肿瘤退缩。

**TIL治疗**：TIL治疗的核心生物学基础是TME对T细胞克隆的原位自然选择。与CAR-T和TCR-T等通过基因工程赋予特异性的策略不同，TIL治疗直接利用肿瘤内部存在的内源性淋巴细胞库，主要为CD8⁺细胞毒性T细胞和CD4⁺辅助性T细胞。这些细胞经IL-2等细胞因子驱动的大规模体外扩增后回输，本质上是对肿瘤内"原位抗原选择压力"下富集的多克隆TCR库的功能放大。

1988年Rosenberg等首次报道自体TIL联合高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤实现肿瘤退缩。标准流程包括肿瘤组织手术切除与TIL分离、微孔培养、含IL-2培养基快速扩增，以及回输前使用环磷酰胺和氟达拉滨等清淋化疗、回输后IL-2支持治疗。TIL治疗的核心优势在于其多克隆TCR库赋予的广泛抗原识别能力，可同时靶向分化抗原、CTA和肿瘤特异性新抗原，在应对实体瘤高度异质性方面具有天然优势。TIL治疗最成熟的适应症来自实体瘤，特别是晚期黑色素瘤。Dafni等的系统评价确认TIL联合IL-2在晚期皮肤黑色素瘤中的持续疗效，汇总ORR为41%，CRR为12%。2024年2月，FDA加速批准全球首个TIL治疗产品Lifileucel（Amtagvi）用于PD-1耐药晚期黑色素瘤，关键研究显示ORR为31.5%，CRR为4.5%。在HPV相关宫颈癌中，TIL治疗同样展示显著治疗潜力。研究人员团队近期报道两例晚期HCC患者姑息性减瘤肝切除后接受自体TIL输注联合PD-1抑制剂，实现肺转移灶完全消退和长期无瘤生存。

在安全性方面，TIL治疗的毒性特征主要与方案中伴随的高剂量IL-2输注相关，常见不良事件包括发热、寒战和毛细血管渗漏综合征，通常可通过对症支持处理。与CAR-T细胞治疗相比，相关CRS和ICANS发生率更低。由于TIL构成多克隆T细胞群体，胸腺阴性选择形成的TCR库降低了自身免疫风险，整体安全性优于靶向单一抗原的高亲和力工程化T细胞产品。

**γδ T细胞治疗**：γδ T细胞占外周T细胞仅1-5%，但其MHC非依赖性抗原识别使其可直接感知肿瘤细胞表面的应激诱导配体。其独特的双重识别系统既通过γδ TCR特异性识别抗原，又表达NKG2D和DNAM-1等天然细胞毒性受体，协同机制显著降低抗原逃逸风险。γδ T细胞的MHC非依赖性激活使其在异体环境中GvHD风险显著降低，是开发通用型"现货"细胞产品的关键安全优势。

过继转移策略方面，2003年Wilhelm等首次系统报道扩增γδ T细胞治疗R/R淋巴瘤的临床结果。Vγ9Vδ2 T细胞作为主要效应亚群，可被氨羟二膦酸类药物刺激，联合IL-2/IL-15实现大规模扩增。在血液系统恶性肿瘤中，异体Vγ9Vδ2 T细胞输注在造血干细胞移植后白血病治疗中显示良好安全性，无GvHD风险。在实体瘤中，多次扩增Vγ9Vδ2 T细胞输注显著延长晚期肝癌和肺癌患者的mOS。

CAR-γδ T细胞治疗结合γδ T细胞固有MHC非限制性杀伤优势与CAR结构的高靶向特异性。全球首个CD19靶向CAR-γδ T细胞治疗临床研究始于2017年。CD20靶向产品ADI-001在B细胞淋巴瘤I期试验中表现显著疗效，即使CAR-T治疗后进展患者中仍可诱导客观缓解，且严重CRS发生率显著低于CAR-T治疗。GPC3特异性CAR-Vδ1 T细胞（ADI-002）在肝癌异源移植模型中展示高效肿瘤清除。抗CD70 CAR-Vδ1 T细胞治疗（ADI-270）采用基于CD27受体的独特设计，临床前研究证实其高效清除CD70阳性肿瘤细胞能力。抗体介导激活和双特异性衔接器策略为精准激活内源性γδ T细胞提供"现货"替代方案。

**NK细胞治疗**：NK细胞作为固有淋巴细胞（ILCs）的效应群体，因其无需抗原预致敏、MHC非限制性和低GvHD风险等独特优势，在癌症治疗中展现广阔前景。其杀伤机制主要依赖免疫突触形成，通过定向释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞膜穿孔和凋亡，同时通过FasL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）通路激活caspase级联。NK细胞分泌的IFN-γ和TNF等细胞因子不仅抑制肿瘤增殖和破坏血管生成，还通过产生XCL1和CCL3/4/5等趋化因子募集cDC1等抗原呈递细胞，有效桥接并启动适应性免疫应答。

过继NK细胞治疗方面，自体NK细胞治疗有效避免免疫排斥风险，但癌症患者NK细胞功能抑制状态常限制疗效。异体NK细胞治疗利用健康供体来源细胞，通过KIR-配体错配机制显著增强对肿瘤细胞的识别和杀伤活性。系统综述涵盖402例AML患者显示48.22% CRR。SAR443579（NKp46×CD16a靶向CD123的三功能衔接器）在R/R AML I/II期试验中实现12%复合CRR。AFM13（靶向CD30和CD16a的四价双特异性抗体）重定向细胞因子诱导记忆样（CIML）NK细胞，在重度预处理难治性CD30⁺淋巴瘤中实现92.9%的卓越ORR和66.7% CRR。

CAR-NK细胞治疗实现CAR结构精准靶向能力与NK细胞固有杀伤能力的协同整合。CAR分子可与NK细胞表面激活受体相互作用，通过共享DAP10和DAP12等衔接蛋白下游信号通路实现协同激活。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞通常不分泌IL-6等炎症介质，CRS风险显著降低，且非HLA限制性杀伤使GvHD发生率极低。广泛来源奠定大规模"现货"生产基础。2020年Rezvani等首次报道脐带血来源CD19靶向CAR-NK细胞治疗R/R B细胞恶性肿瘤，11例患者中ORR 73%，7例CR。CD33靶向CAR-NK-92细胞治疗AML首次人体试验实现60% ORR，所有缓解患者达MRD阴性。iPSC来源的BCMA靶向CAR-NK产品FT576初步评估实现43% ORR。为克服抗原逃逸驱动的肿瘤复发，CD19/CD20双靶向CAR-NK细胞被设计，通过mRNA电穿孔高效生成，显著增强对异质性抗原表达淋巴瘤细胞的细胞毒性。

**CAR-M治疗**：巨噬细胞凭借其固有趋化和组织穿透能力以及抗原呈递特性，被视为实体瘤有前景的工程化效应细胞。CAR-M治疗旨在将巨噬细胞固有吞噬和抗原加工能力与肿瘤特异性识别相耦合，利用抗原呈递和促炎微环境重塑功能，有望将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤。

CAR-M中CAR分子结构与CAR-T相似，但信号编程更契合巨噬细胞生物学特性，强调吞噬和炎症通路。其设计从第一代单一信号域演进至整合多种信号功能、可触发吞噬、放大炎症和重塑肿瘤基质的复杂系统。在吞噬触发层面，利用CD3ζ或FcRγ等ITAM依赖性信号域，或其他吞噬受体域（如Megf10），通过Syk激酶通路激活吞噬程序。炎症放大方面，TLR4-TIR等固有免疫模块与PI3K/AKT和NF-κB通路相互作用，促进TNF-α和IL-12等促炎因子释放，驱动巨噬细胞向M1表型极化。Shen等开发了从人 pluripotent stem cells（hPSCs）高效定向分化生成CAR-M的系统，通过共激活固有-适应性免疫实现强效体内抗肿瘤效应。"原位重编程"策略使用递送系统直接将CAR基因导入体内TAM，为克服体外制备周期长和细胞产量低等瓶颈提供创新途径。

临床数据初步验证CAR-M治疗的安全性和可行性。2025年公布的CT-0508 I期临床试验结果显示治疗相关不良事件可管理，64.3%患者经历1-2级CRS，28.6%患者实现SD。MSLN靶向CAR-M MCY-M11腹腔内给药在MSLN阳性腹膜转移中展示良好耐受性。在血液系统恶性肿瘤领域，CAR-M研究仍处于早期探索阶段。

**NKT细胞治疗**：NKT细胞是共表达TCR和NK细胞标志物CD161的独特淋巴细胞亚群。与识别pMHC的常规T细胞不同，NKT细胞主要通过TCR介导识别MHC I类样分子CD1d呈递的脂质或糖脂抗原。

iNKT细胞治疗通过直接细胞毒性和间接免疫调节双重机制发挥抗肿瘤作用。直接杀伤通路依赖CD1d分子识别，iNKT细胞通过释放穿孔素、颗粒酶B和TRAIL等效应分子诱导靶细胞凋亡。部分iNKT细胞表达NKG2D等应激配体受体，在肿瘤细胞缺乏CD1d时启动类NK细胞细胞毒反应，构成CD1d非依赖性备用杀伤机制。间接免疫调节方面，iNKT细胞可被TME内CD1d表达APC激活，DC提供最强共刺激信号诱导Th1偏倚反应。激活iNKT细胞快速分泌IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF等促炎细胞因子，形成"细胞因子级联"，募集激活NK细胞和CD8⁺ T细胞等效应细胞。同时通过CD40/CD40L相互作用诱导DC成熟，形成免疫放大的正反馈环路。

CAR-NKT细胞治疗成为有前景的发展方向。CAR-NKT细胞不仅可通过CAR构建体靶向TAA，还保留TCR识别CD1d-脂质抗原复合物的固有能力，形成"CAR-TCR"双靶向机制。CD19靶向CAR-iNKT细胞可有效清除CD1d阳性淋巴瘤细胞，在颅内肿瘤模型中突破血脑屏障。与CAR-T细胞相比，CAR-NKT细胞具有更优的组织浸润能力，可快速分泌IFN-γ和TNF-α等Th1型细胞因子。安全性方面，CAR-NKT细胞固有低同种异体反应性使GvHD风险最小化。GD2靶向CAR-NKT细胞治疗复发神经母细胞瘤I期试验实现75% ORR，未观察到DLT或GvHD。MSLN靶向CAR-NKT细胞在卵巢癌前临床研究中克服铂耐药并显著抑制肿瘤生长。

**DC治疗**：DC作为免疫系统中最强效的专业APC，在桥接固有和适应性免疫应答中发挥核心作用。DC治疗利用其高效的抗原摄取、加工和呈递能力，激活特异性T淋巴细胞免疫应答。

DC治疗通过多层协同免疫攻击机制发挥作用。首先，DC通过模式识别受体识别和内化TAA，胞内加工成肽段与MHC分子结合形成pMHC复合物展示于表面。成熟DC迁移至次级淋巴器官，通过pMHC-TCR结合提供第一信号、CD80/CD86等共刺激分子提供第二信号、极化细胞因子如IL-12提供第三信号，实现初始T细胞的完全激活。对CD8⁺ T细胞，DC表面MHC I类-肽复合物直接激活其分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），通过穿孔素/颗粒酶释放、Fas/FasL死亡受体通路及IFN-γ分泌等机制杀伤肿瘤细胞。同时DC通过MHC II类分子激活CD4⁺辅助性T细胞，放大免疫反应并维持免疫记忆。

DC治疗发展始于1973年Steinman首次鉴定命名DC。2010年FDA批准全球首个DC疫苗Sipuleucel-T用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），标志治疗性癌症疫苗时代的开启。WT1靶向DC疫苗Galinpepimut-S在AML和恶性胸膜间皮瘤中显示显著疗效并获FDA孤儿药认定。DCVax-L疫苗在GBM III期研究中显示新诊断患者mOS 19.3个月，5年生存率13%。胰腺癌中WT1-DC疫苗联合多药化疗使82%初始不可切除患者实现转化手术。个性化新抗原DC疫苗作为食管鳞状细胞癌（ESCC）术后辅助治疗显示2年OS率91.7%。CAR-DC治疗将DC固有能力与CAR精准靶向性整合，目前CAR-DC与CAR-T联合策略正进行早期临床研究（NCT05585996）。

**B细胞治疗**：肿瘤浸润B淋巴细胞（TIL-Bs）在肿瘤控制中发挥重要协同作用。TIL-B不仅通过分泌高突变高亲和力抗体介导ADCC、CDC和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）杀伤肿瘤细胞，还作为高效专业APC，通过B细胞受体（BCR）特异性识别内化低丰度肿瘤抗原，经MHC II类分子呈递激活CD4⁺ T细胞，促进CD8⁺ T细胞克隆扩增和效应分化。在三级淋巴结构（TLS）内，TIL-B与T滤泡辅助（Tfh）细胞形成免疫突触驱动生发中心反应和抗体亲和力成熟。单细胞转录组研究揭示TIL-B的高度异质性，CD21^lowCD86⁺ B细胞亚群展示增强抗原呈递能力。临床转化角度，TIL-B基线密度、亚型组成和空间分布具有重要预后价值。

TIL-B靶向治疗策略沿两条主线开发：通过特异性调控激活增强抗肿瘤活性，以及选择性抑制调节性B细胞（Breg）群体。CpG寡核苷酸激活B细胞过继转移、LPS和抗CD40抗体激活的淋巴结B细胞等ACT策略显示抗肿瘤潜力。免疫检查点阻断（ICB）与TIL-B展示显著协同效应，ICB激活Tfh细胞驱动B细胞产生肿瘤反应性抗体。治疗性癌症疫苗如HPV相关肿瘤的E6/E7蛋白疫苗有效募集B细胞、T细胞和DC，形成结构完整的TLS。局部注射表达CCL21的自体DC成功募集CD8⁺ T细胞至肿瘤部位并诱导全身抗肿瘤反应。"强效激活"B细胞体外激活策略显著上调MHC II类和CD80/CD86表达，增强激活初始T细胞能力。靶向免疫抑制性Breg的策略从抗CD20抗体向小分子抑制剂或联合免疫调节剂特异性阻断转变。

**干细胞治疗**：干细胞治疗的应用源于其独特生物学特性，包括自我更新能力、多谱系分化潜能和向TME的特异性归巢。干细胞通过Hippo-YAP和Wnt/β-catenin等信号通路维持未分化状态并生成功能细胞。其肿瘤归巢能力由趋化因子梯度引导，CXCR4过表达增强间充质干细胞（MSCs）归巢效率，干细胞来源外泌体通过整合素αvβ5介导肿瘤特异性粘附。

干细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中，造血干细胞移植（HSCT）是高剂量化疗或放疗后造血重建的标准治疗，单倍体相合移植技术优化是重要突破。MS cells辅助治疗有效预防和治疗GvHD，脐带来源MSCs序贯输注将重度慢性GvHD发生率从17.4%降至5.4%，显著改善GvHD无复发生存（GRFS）。工程化干细胞技术推动从个性化治疗向"现货"疗法过渡，iPSC来源CAR-NK细胞因可规模化生产和低免疫源性显示 substantial 潜力，FT596在B细胞淋巴瘤I期研究中实现64% ORR。

在实体瘤领域，工程化MSCs作为"活体递送系统"被日益广泛开发。骨髓来源MSCs（BM-MSCs）工程化共表达IFN-γ和IL-10可通过调控MAPK信号有效抑制HCC生长；表达TRAIL的工程化MSCs可有效清除胰腺导管腺癌（PDAC）模型中癌症干细胞（CSC）群体。CAR-MSC治疗建立将CAR精准靶向与MSCs固有能力整合的多功能细胞治疗平台，在GBM、尤文肉瘤和AML等模型中验证治疗潜力。

**结论与展望**：细胞治疗的成功临床转化是多方面努力，需要安全性、疗效、制造和监管的整合进步，而非孤立的技术突破。CRS和ICANS是细胞治疗的重要安全挑战，多种遗传控制元件被研究以实现可控细胞清除，小分子工具和新控制系统提供增强可控性和可逆性。GvHD管理中，合成生物学逻辑门控设计整合多抗原识别机制，显著降低正常组织"靶向脱肿瘤"毒性风险。

维持治疗细胞体内功能对持续疗效至关重要。体外预处理、联合治疗和智能工程成为主流发展方向。抗TNF抗体增加NK细胞在实体瘤部位的积累，ICI与NK细胞联合可逆转其耗竭状态。SPPL3基因敲除联合抗CD19 CAR在CAR-T细胞表面形成密集糖基化层，"隐身"效应帮助逃避宿主免疫识别清除。制造和递送方面，实体瘤致密细胞外基质和异常血管网络构成治疗细胞浸润的重要物理屏障。优化给药途径至关重要，瘤内和鞘内给药途径被探索以绕过血管屏障。体内CAR技术利用LNP或病毒载体等递送系统直接在患者体内生成CAR细胞产品，显著缩短生产周期。

未来细胞治疗发展依赖于多组学技术、人工智能（AI）和创新生物材料的深度融合。AI驱动的多模态数据深度学习实现细胞治疗严重毒性早期预警信号识别。高通量测序和质谱平台实现终末耗竭亚群超高分辨率表征，CRISPR/Cas9筛选技术系统鉴定驱动T细胞耗竭的核心表观遗传或代谢调控靶点。先进三维培养系统如患者来源类器官、肿瘤球体和器官芯片提供高保真体外微环境建模平台。智能水凝胶支架和3D生物打印技术为传统全身静脉输注范式提供替代，将工程化免疫细胞封装于局部仿生生物支架中有助于克服实体瘤致密物理屏障。