《Future Neurology》：Applications of machine learning for speech-based biomarkers in early Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a narrative review
编辑推荐：
背景 导致阿尔茨海默病（AD）的病理改变在症状出现前数年即已启动，凸显了对可扩展、低负担生物标志物的需求，以辅助早期检测与纵向监测。语音评估是有前景的候选方案，因其可远程实施，且能反映AD连续病程中可能受累的多个功能域，包括记忆、执行功能、语言及言语运动控制。
背景 导致阿尔茨海默病（AD）的病理改变在症状出现前数年即已启动，凸显了对可扩展、低负担生物标志物的需求，以辅助早期检测与纵向监测。语音评估是有前景的候选方案，因其可远程实施，且能反映AD连续病程中可能受累的多个功能域，包括记忆、执行功能、语言及言语运动控制。
方法 研究人员对PubMed（MEDLINE）、Embase、Scopus、Web of Science以及Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）数据库进行了叙述性综述，纳入2015年1月1日至2026年1月31日间发表的研究。合格研究需在主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）、前驱期AD或早期症状性AD人群中，将机器学习（ML）方法应用于基于语音的评估。研究人员依据任务设计、特征族、终点类型及部署场景对证据进行综合。
结果 共纳入45项研究。多项研究表明，时域与韵律声学特征、语言/话语测量指标以及学习嵌入表征对早期AD与MCI具有一定诊断潜力；多模态融合通常仅带来适度增益。近期研究采用了更大样本队列、智能手机评估、多语言场景以及以病理为锚定的结局指标，包括淀粉样蛋白相关终点。然而，现有证据仍呈异质性且多为横断面研究，外部验证有限，且对混杂因素的处理不一致。
结论 基于语音的ML生物标志物有望成为早期AD与MCI评估中可扩展的辅助工具。其临床转化仍需以临床为锚点的纵向验证、聚焦校准的报告以及跨机构、设备与语言的更强有力评价。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆病因，其病理进程通常在临床症状出现前数年即已启动。早期AD连续病程包括主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）、前驱期AD（常与基于生物标志物确认的AD所致MCI相对应）以及早期症状性AD等阶段。在此期间，语言功能的多个维度可能受累，如词汇提取、语义信息性、句法复杂性和话语组织。口语可通过智能手机远程采集，兼具语言信息（转录文本）和副语言信息（音频信号），因而有望成为可扩展的数字生物标志物。然而，语音改变并非AD特异，也可能受正常老化、抑郁、听力损失、教育背景等因素影响，因此应被视为辅助性数字标志物而非独立诊断依据。
方法
本研究采用结构化的叙述性文献检索策略，检索PubMed（MEDLINE）、Embase、Scopus、Web of Science及Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL），限定发表时间为2015年1月1日至2026年1月31日。纳入标准包括：同行评审的英文实证研究，将机器学习（ML）方法直接应用于患者语音（音频或转录文本），研究对象涵盖MCI、SCD、前驱期或早期AD；研究需报告语音相关特征及诊断或预后性能指标。最终纳入45项研究，数据提取内容包括语音任务、语言与场景、模态、特征表示、目标结局及验证策略等。
语音生物标志物的历史演进
早期研究主要依赖手工设计的声学与语言学特征，并在小型队列中验证自动分类流程。研究确立了两大分析路径：声学路径关注时间、流畅性、发音和韵律；语言学路径关注词汇多样性、句法复杂度和话语信息性。后续研究将上述流程拓展至多语言情境。
随后，多模态与多任务设计逐渐成为主流。声学、语言学、任务层级和行为特征常被联合建模，提示不同模态可提供互补信息。不同语音任务反映不同认知功能：图片描述和叙事任务对语义检索和话语组织更敏感；阅读和发音任务则更适合评估时间、流畅性和言语运动控制。
基准数据集推动了特征族与建模策略的系统比较。在转录文本可靠时，语言学和语义特征常贡献主要判别力；而在无转录或跨语言部署时，声学特征仍具价值。任务选择本身也会显著影响分类性能。
约2022年后，研究逐渐从小型实验室队列转向更大规模的临床和远程队列。自动故事回忆任务（ASRT）等基于平板或智能手机的自助式协议可数字化采集即时与延迟复述，并通过语义相似度估计记忆和话语连贯性。此外，部分研究已将语音指标与脑脊液（CSF）淀粉样蛋白、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）、血清生物标志物、载脂蛋白E（APOE）基因型或磁共振成像（MRI）相结合，迈向多模态风险分层。
近期研究越来越多地采用预训练语音和语言模型以减少特征工程并提高跨任务稳健性。语言无关或双语流程提示停顿和时长等时域声学特征可能支持跨语言筛查。然而，这类模型的性能仍受类别不平衡、录音质量、自动语音识别（ASR）准确性及训练与部署人群匹配程度的影响。
语音任务与认知需求
故事回忆与叙事复述：此类任务同时依赖情景记忆、语义检索、工作记忆和话语组织，对早期AD和MCI较为敏感。自动故事回忆平台可比较复述与参考故事的语义相似度，反映信息丢失和内容扭曲，但结果受教育、语言背景和转录质量影响。
图片描述与连接言语：最常用的是饼干失窃图片描述任务。它引发自发但视觉受限的话语，涉及物体命名、关系语言和话语连贯性。常见标志包括内容单位减少、词汇多样性降低、句法简化和语义信息性下降。
阅读、言语运动和发音任务：由于语言内容受限，这些任务更利于分离时间、韵律和发音声学变化，如元音时长、共振峰、基频和语速等。
多任务与多领域方案：组合多项任务可在更紧凑的评估中采样多种认知和言语产出域，通常能提升或稳定分类性能。
自发访谈与自然话语：自然话语生态效度高，可揭示话题维持、轮流对话和自然词汇检索等模式，但也带来更大的变异性。
语音特征族作为生物标志物
声学与副语言特征：时域和语速指标（如停顿频率与时长、填充停顿、语速和发音速率）在跨任务和跨语言中最为稳健。韵律和能量特征（如基频变异、强度变化）以及频谱和发音特征（如梅尔频率倒谱系数MFCC、共振峰、元音空间）亦有贡献，但对录音条件和语言特异性更敏感。复合声学表征能减少手工特征设计，但可解释性较低。
语言学与文本特征：词汇多样性和词选择指标（如型例比TTR、词频、具体性）、句法复杂度（如平均语句长度MLU、从句密度、依存树深度）、语义信息性与话语连贯性（如内容单位、话题维持、复述与参考文本语义相似度）以及不流畅性（如填充词、重复、修正）均反复出现。
学习嵌入与基础模型：Doc2Vec、ELMo、BERT、RoBERTa等预训练语言模型生成的上下文嵌入能捕捉复杂语言模式，但可解释性差，且依赖转录质量、ASR错误和预训练语料。
多模态融合：结合音频与转录特征通常带来适度但有意义的提升，尤其在各模态捕获不同损害维度时；但在转录丰富的基准数据集中，语言学特征可能已占主导。与血清生物标志物、APOE或影像标志物的整合代表更具临床锚定性的方向。
多语言性、泛化与部署
现有证据涵盖英语、汉语、西班牙语、匈牙利语、瑞典语和日语等多种语言。声学时域和语速标志在跨语言中常呈现相似模式，而语言学特征更受语言结构影响。跨语言测试提示停顿和时长等声学标志具有较强的可迁移性，但泛化仍受任务格式、录音条件和ASR准确性限制。远程与智能手机采集的可行性已获验证，但隐私、噪声稳健性和系统整合仍是实际部署中的关键问题。
神经认知解释
可解释性分析显示，较慢的发音节律、改变的停顿模式、较平的韵律以及频谱/能量特征与认知损害和生物标志物状态相关；文本分析则提示语言信息性降低、句法简化和特定领域的语义或形态词汇改变。词汇语义和话语特征可能反映语义加工和情景记忆损害；句法简化可能反映工作记忆和执行控制受限；时域和韵律特征可能反映整体加工减慢和言语运动控制改变；不流畅性可能反映词汇检索困难和计划负荷增加。这些解释尚属推断性，需结合纵向轨迹和临床决策点进一步验证。
局限性与开放问题
当前证据主要局限为横断面设计，预后和纵向监测数据不足；外部验证有限，多为单中心或单队列研究；队列定义、终点、任务设计、语言及验证策略差异大，导致性能指标难以直接比较。混杂因素（年龄、教育、语言/方言、听力状况和合并症）处理不一致，公平性分析较少。深度学习和基础模型的可解释性有限，校准度和决策阈值报告不足。实施层面还面临音频隐私、录音质量、工作流整合等挑战。
未来方向
未来研究应优先开展纵向和临床导向验证，建立预测MCI向痴呆转化的模型，报告校准度和决策阈值，并与标准认知筛查和血液生物标志物进行头对头比较。还需加强跨机构、设备、语言和医疗场景的外部验证，明确处理混杂因素，并发展将基础模型嵌入与可解释临床特征相结合的混合模型。
结论
现有证据支持语音可作为早期AD与MCI的低负担数字生物标志物来源，尤其在可扩展筛查和重复监测方面具有潜力。声学特征与语言学特征均显示相关诊断信号，多模态方法在部分队列中可带来额外价值。然而，证据基础仍以异质性的横断面分类研究为主，预后、纵向变化和真实世界可迁移性数据有限。近期临床转化机会可能在于低负担分诊和可重复监测工作流，语音可作为现有认知和生物标志物评估的补充工具。其实际应用依赖于预期使用场景下的前瞻性验证，以及校准和决策阈值的透明报告。
