《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Herpes zoster as a vaccine-preventable risk factor increases the risk of dementia: A nested case-control study in Chinese population
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带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是一种由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引起的疫苗可预防性疾病，在高收入国家已被证实与痴呆（Dementia）风险增加相关。然而，来自疫苗接种覆盖率较低人群的证据仍
带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）是一种由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引起的疫苗可预防性疾病，在高收入国家已被证实与痴呆（Dementia）风险增加相关。然而，来自疫苗接种覆盖率较低人群的证据仍然有限。为填补这一空白，研究人员在中国宜昌开展了一项巢式病例对照研究，利用电子健康记录（Electronic Health Record, EHR）数据进行分析。研究纳入51,843例50岁及以上的新发痴呆患者，并按性别、年龄和就诊日期与338,877例对照进行匹配。结果显示，有临床记录的带状疱疹病史与全因痴呆风险显著升高相关（校正比值比[adjusted Odds Ratio, aOR]=1.48；95%置信区间[Confidence Interval, CI]：1.41–1.56），其中中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）受累型带状疱疹的风险最高（aOR=1.59，95%CI：1.46–1.73）。在既往有带状疱疹诊断的痴呆病例中，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）（aOR=1.44，95%CI：1.14–1.79）和血管性痴呆（Vascular Dementia, VD）（aOR=1.82，95%CI：1.49–2.21）的风险均有所增加，其中血管性痴呆的关联性更强且进展更快（从首次带状疱疹诊断到痴呆发病的中位时间：血管性痴呆为1.5年，阿尔茨海默病为2.2年）。该研究基于带状疱疹疫苗接种覆盖率极低的群体，发现带状疱疹是痴呆的一种潜在可改变危险因素。研究结果强调了带状疱疹疫苗接种在预防急性感染和长期认知衰退方面具有双重公共卫生效益。
研究背景与问题提出
水痘-带状疱疹病毒（VZV）是一种嗜神经性α疱疹病毒，初次感染（水痘）后在背根神经节建立终身潜伏。全球超过95%的50岁及以上成人VZV血清阳性，反映出病毒再激活的广泛风险。随着年龄增长，细胞介导免疫衰退即免疫衰老现象使带状疱疹发病风险显著上升。除急性皮肤表现外，带状疱疹还与多种短期和长期系统性疾病风险相关，包括带状疱疹后神经痛、心肌梗死、脑血管事件以及痴呆和帕金森病等神经退行性疾病。
痴呆是以脑内神经元及其突触连接损伤和丢失为特征的神经退行性疾病，患病率随年龄增长而攀升，已成为全球伤残调整生命年和寿命损失年的主要原因之一。中国估计有1699万人患有阿尔茨 persons with AD and related cognitive impairments, accounting for nearly 30% of the global dementia population. 1990至2021年间，中国痴呆粗发病率增长了242.5%。
带状疱疹与痴呆之间的复杂关联持续引发流行病学研究关注。现有研究试图通过VZV感染、带状疱疹发生、抗病毒治疗效果以及与痴呆生物标志物或诊断的相关性来阐明这一关联。然而，既往研究大多来自高收入国家，且结论存在争议。近期Meta分析提示带状疱疹可能是老年人痴呆的可改变危险因素，且接种带状疱疹疫苗人群中痴呆发病率降低的现象进一步强化了这一假说。中国自2020年起将带状疱疹纳入疫苗可预防疾病管理，但目标人群接种率仍然较低。在此背景下，该研究旨在利用大型人群真实世界数据，在中国50岁及以上成年人中调查带状疱疹病史与后续痴呆诊断之间的关联，并按带状疱疹临床分类（眼带状疱疹、复杂型带状疱疹、中枢神经系统受累型带状疱疹）及痴呆亚型（阿尔茨海默病、血管性痴呆）进行分层分析。
主要技术方法
该研究为巢式病例对照设计，数据来源为湖北省宜昌市 Healthcare Big Data Center 的电子病历系统，覆盖超过390万常住人口。研究时限为2016年1月1日至2025年5月31日。痴呆病例定义为50岁及以上首次门诊或住院诊断为痴呆的患者，采用复合病例定义标准以增强诊断准确性：至少两次不同日期的痴呆诊断记录，或至少一次诊断伴随痴呆特异性药物（如胆碱酯酶抑制剂或美金刚）处方。对照从创伤患者中选取，采用倾向评分匹配，按性别、年龄（±2岁）和索引日期（±30天）进行匹配，每位病例最多匹配8例对照。主要暴露为索引日期前ICD-10编码B02记录的带状疱疹病史，进一步分为眼带状疱疹、中枢神经系统受累型、复杂型和单纯皮肤型。协变量包括人口学特征及基于2024年《柳叶刀》痴呆风险因素报告选取的多种健康条件。统计分析方法包括条件逻辑回归估计比值比及95%置信区间，并进行多变量校正；敏感性分析排除智力障碍、单纯疱疹病毒（HSV）感染或帕金森病史患者，以及按新冠疫情前后分层分析；生存分析采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型评估时间依赖性影响。
研究结果
基线特征分析：研究最终纳入390,720人，包括51,843例痴呆患者和338,877例匹配对照，每例病例中位匹配6例对照。标准化平均差值和标准化成对距离绝对值均低于0.1，表明匹配质量良好。参与者平均年龄69.0岁，痴呆组患者年龄更大，男性占比略高于对照组（51.3% vs. 48.7%）。痴呆组多种基础疾病的患病率均高于对照组。阿尔茨海默病亚组2,891例，血管性痴呆亚组3,595例，两亚组平均年龄均为76岁，高于其他痴呆类型。
带状疱疹与痴呆的关联：单变量分析显示，带状疱疹病史与痴呆风险增加显著相关（OR=1.47，95%CI：1.40–1.55）。按感染类型分层，中枢神经系统受累型关联最强（OR=1.59，95%CI：1.46–1.73），其次为单纯型带状疱疹（OR=1.47，95%CI：1.37–1.58）和复杂型带状疱疹（OR=1.21，95%CI：1.04–1.42）；眼带状疱疹无显著关联（OR=1.21，95%CI：0.87–1.69）。校正年龄组、性别和并发痴呆风险因素数量后，带状疱疹暴露与全因痴呆的关联仍然显著且略有增强（aOR=1.48，95%CI：1.41–1.56）。男性风险较高（aOR=1.11，95%CI：1.09–1.13）；年龄是强危险因素，80岁及以上组aOR达3.17（95%CI：3.08–3.26）。年龄分层分析显示各年龄组关联一致，50–64岁、65–79岁和80岁及以上组的aOR分别为1.77（95%CI：1.56–2.00）、1.38（95%CI：1.06–1.80）和1.54（95%CI：1.15–2.06）。
带状疱疹分类与痴呆亚型的关联：阿尔茨海默病方面，任何带状疱疹暴露的粗OR为1.32（95%CI：1.06–1.65），校正后增至aOR=1.44（95%CI：1.14–1.79），该负性混杂提示年龄与阿尔茨海默病的强正向关联部分抑制了未校正效应估计值；与全因痴呆关联无显著差异（p=0.816）。按类型分层仅单纯型带状疱疹与阿尔茨海默病风险显著相关（aOR=1.49，95%CI：1.10–1.98）。血管性痴呆显示出更强的关联（与全因痴呆相比p=0.046），粗OR=1.72（95%CI：1.41–2.09），校正后aOR=1.82（95%CI：1.49–2.21）；除眼带状疱疹外，所有带状疱疹亚型均与血管性痴呆显著相关，复杂型aOR=2.11（95%CI：1.17–3.63），单纯型aOR=1.89（95%CI：1.43–2.46），中枢神经系统受累型aOR=1.76（95%CI：1.26–2.43）。
敏感性分析：排除HSV和/或帕金森病史患者的敏感性分析纳入51,164例痴呆患者和335,461例对照，全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的关联方向和幅度均一致且更强。按索引日期分层，2016–2019年结局患者的全因痴呆aOR=1.24（95%CI：1.02–1.48），2020年及以后aOR=1.51（95%CI：1.43–1.59），所有结果与主要分析一致。
时间影响分析：在1,956例有带状疱疹病史的痴呆病例中（阿尔茨海默病104例，血管性痴呆142例），首次带状疱疹诊断至确诊任何类型痴呆的中位时间为2年。按带状疱疹发病年龄分层，中位间隔无显著差异（Kruskal-Wallis检验，p=0.076）。带状疱疹后5年内，88.2%最终发展为痴呆的患者已获诊断。血管性痴呆的中位进展时间最短（1.5年），其次为非特异性/其他痴呆（2.3年）和阿尔茨海默病（2.5年）。进展速度因带状疱疹亚型而异（log-rank检验，p<0.001）：眼带状疱疹和复杂型进展最快，2年内66.7%的眼带状疱疹病例和62.8%的复杂型病例获痴呆诊断；5年时复杂型、眼带状疱疹和中枢神经系统受累型的痴呆诊断率分别达95.8%、92.9%和92.9%，而单纯型为83.6%。单纯型带状疱疹生存曲线与其他所有类型均有显著差异（均p<0.001），而后三者间无统计学差异。
讨论与结论
该研究首次在中国利用电子病历数据、以临床诊断为基础调查带状疱疹与痴呆的关联。结果显示8年医疗记录中3.77%的痴呆患者有既往带状疱疹诊断，而无痴呆者仅2.40%，表明50岁及以上人群中带状疱疹病史与痴呆风险增加显著相关。中枢神经系统受累型带状疱疹的痴呆风险增加近60%，且较其他类型更快发展为痴呆，与丹麦人群研究观察到的中枢神经系统受累者痴呆风险增加两倍的结果一致。眼带状疱疹与痴呆的关联未达统计学显著，可能归因于人群疾病特征差异及该亚组样本量较小。阿尔茨海默病与血管性痴呆的分离分析显示，血管性痴呆的关联更强、时间更短，这与部分韩国研究结果形成对比，可能因后者采用VZV感染而非临床诊断作为暴露指标。
研究设计的优势在于：巢式病例对照结构具有可比的可信度；电子病历数据避免了病例对照研究的主要局限即回忆偏倚，并确保了从带状疱疹到痴呆结局的清晰时序；以创伤患者为对照可减少因医疗利用差异导致的检测偏倚或监视偏倚；倾向评分匹配控制了影响带状疱疹和痴呆的共同强混杂因素；索引日期匹配则考虑了诊断标准、编码实践、区域卫生政策和就医行为随时间的演变。
新冠疫情前后分层的关联在后一时期更为显著，可能反映：SARS-CoV-2和流感等呼吸道病毒与VZV再激活同时存在时的协同神经炎症效应；以及医疗行为改变，如部分轻症患者延迟就诊或提前就医。排除HSV和/或帕金森病史的敏感性分析进一步增强了结果稳健性。研究局限性包括：电子病历数据存在残余混杂；基于临床疾病代码的定义受医师诊断准确性变异影响；带状疱疹和痴呆亚型仅依据首次就诊主诊断，可能漏诊后续新发症状；病例对照设计难以全面分析带状疱疹暴露的时间动态效应。
病理机制方面，血管性痴呆的更强效应提示脑血管通路占主导地位。VZV可引起血管病变，感染脑动脉导致炎症、血管重塑和卒中风险增加，直接促成血管性认知障碍。严重带状疱疹（中枢神经系统受累型和复杂型）可能代表更大的神经炎症负担和直接血管损伤。带状疱疹疫苗的保护作用支持这一解释的生物合理性：疫苗可降低卒中风险，使血管性痴呆风险降低约一半。阿尔茨海默病的关联较弱可能反映更间接的通路——病毒感染诱导的全身炎症加剧β淀粉样蛋白和tau蛋白积累；实验研究支持VZV感染可激活神经元中潜伏的HSV-1，导致阿尔茨海默病样改变。
从公共卫生角度，带状疱疹预防已从临床优先事项提升为具有潜在神经认知效益的公共卫生要务。中国极低的带状疱疹疫苗覆盖率为开展该研究提供了重要背景，而研究结果尤其高龄组风险增加为推广非免疫规划疫苗提供了有力证据。通过预防接种或减轻疾病严重程度，疫苗接种可作为减缓老年人群认知衰退的新型成本效益策略。临床上，带状疱疹诊断——特别是老年患者——应触发加强认知监测，实施常规认知评估以促进早期发现和及时干预。
研究结论：这项基于人群的研究表明，在长达八年的观察期内，50岁以上人群中带状疱疹发作与全因痴呆风险相关。与血管性痴呆的特别强关联凸显了病毒再激活与认知衰退之间脑血管通路的潜在作用。这些发现，结合带状疱疹疫苗接种降低痴呆风险的累积证据，强调了将带状疱疹预防接种纳入老年人群痴呆风险降低策略的价值，尤其在疫苗覆盖率低的环境中。
