《Behavioural Brain Research》：Understanding vulnerability through variability: a longitudinal twin study linking sex differences in neurodiversity, neurodevelopment and X-linked genetic mechanisms
编辑推荐：
神经多样性状况（包括自闭症和注意缺陷多动障碍（ADHD））的患病率和表现存在显著的性别差异。然而，目前尚不清楚性别相关机制如何影响症状表现的差异。在本研究中，研究人员利用双生子模型，检验了先前报道的男性大脑神经解剖学变异性大于女性的现象是否延伸至大脑发育，以及
神经多样性状况（包括自闭症和注意缺陷多动障碍（ADHD））的患病率和表现存在显著的性别差异。然而，目前尚不清楚性别相关机制如何影响症状表现的差异。在本研究中，研究人员利用双生子模型，检验了先前报道的男性大脑神经解剖学变异性大于女性的现象是否延伸至大脑发育，以及X连锁机制是否参与其中。研究人员进一步测试了这些观察到的模式是否具有行为相关性，并与自闭症和ADHD的症状相关。本研究数据来自莱顿个体发展联盟（L-CID）研究，包含990对同性别双胞胎（56%为同卵双生，年龄7-14岁，49%为女性）最多三次的纵向影像扫描。研究人员在横断面和纵向数据中均重复验证了男性变异性大于女性的现象，这在皮质表面积上最为明显。与假设一致，双生子模型结果支持X染色体表达在神经解剖变异性别差异中具有显著作用。此外，规范建模分析显示，正如预测的那样，分布两端（即极高和极低）的大脑解剖结构偏差与神经多样性症状相关。这些发现支持了X染色体在大脑性别差异中一个显著且未被充分研究的作用，并强调需要超越二元模型，以更好地理解心理健康中与性别相关的脆弱性和保护性机制。
### 论文解读：通过变异性理解神经多样性中的性别差异与X染色体机制
**研究背景与问题**
神经发育障碍，如自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD），在患病率、严重程度和发病年龄上均表现出显著的性别差异，男性通常比女性更早、更严重、更频繁地受到影响。尽管已有研究报道了大脑结构的性别差异，但在考虑大脑整体尺寸后，这些差异往往变得微不足道或减弱。更重要的是，连接大脑性别差异与行为性别差异的因果机制在很大程度上仍未建立。一个可能的解释是，以往大多数研究聚焦于群体均值差异的分析，而忽略了组内的变异性。然而，有观察表明，男性在各个年龄段的大脑结构变异性都大于女性。这一观察为了解男性在发展神经多样性状况方面脆弱性的潜在机制提供了新的线索。此外，常染色体变异与ASD和ADHD的关联在两性间显示出高度重叠，因此脆弱性的性别差异可能反映了（间接的）性染色体效应。尽管性染色体在神经遗传学研究中常被忽视，但大规模人群研究表明，X染色体上的基因影响大脑形态和许多神经发育过程，且X染色体在大脑中的表达率高于其他组织类型。研究人员假设，X染色体拷贝数的性别差异可能解释男性大脑结构变异性大于女性的现象，并可能促成男性对神经多样性状况的脆弱性。
**研究意义与方法概述**
本研究旨在探索与性别相关的因素以及导致男性对神经多样性状况脆弱性增高背后的大脑机制。研究论文发表在《Behavioural Brain Research》上。为了验证假设，研究人员开展了一项预先注册的纵向双生子研究。研究样本来自莱顿个体发展联盟（L-CID）的990对同性别双胞胎（56%为同卵双生，49%为女性，年龄7-14岁），其中一部分儿童（n=207）拥有最多三个时间点的纵向磁共振成像（MRI）数据。研究人员通过双生子模型检验X连锁机制对大脑结构变异的影响，并利用规范建模（Normative Modeling）分析大脑结构偏离常态分布是否与神经多样性症状（通过家长报告的ADHD和自闭症症状量表，以及儿童的行为任务，如停止信号任务（SST）和感觉运动同步任务（SMS）进行评估）的严重程度相关。主要技术方法包括：基于双生子样本的方差比（Variance Ratio, VR）分析以检验大脑结构和发育的性别变异性差异；基于线性模型的解剖学双生子对关联分析，以检验性别与合子性（zygosity）对双生子对内部区域解剖关联的影响；以及基于大规模参考队列的规范建模，用于量化个体大脑结构相对于常态分布的偏离（Z分数），并检验这些偏离与行为症状的关联（包括线性和U形二次模型拟合）。
**研究结果**
1. **大脑结构的均值性别差异**：与现有文献一致，男性的皮质表面积在所有皮质区域均显著大于女性。在考虑整体尺寸（如总表面积、平均厚度、总体积）进行调整后，许多区域的显著性消失或模式改变，例如调整后部分皮质厚度区域在女性中更大。
2. **大脑结构的变异性性别差异（方差比）**：
* **横断面数据**：皮质表面积在89个感兴趣区域（ROI）中显示出男性变异性显著大于女性。皮质厚度仅在两个区域显示女性变异性更大。皮层下体积未显示显著的性别变异性差异。在考虑整体尺寸协变量后，表面积和厚度的变异性差异均不再显著。
* **纵向发育数据（成熟指数，MI）**：皮质表面积MI在36个区域显示男性发育变异性显著大于女性。皮质厚度MI在9个区域显示男性变异性更大，皮层下体积MI在左侧壳核和左侧苍白球显示男性变异性更大。
3. **性别与合子性对大脑解剖关联的影响**：解剖学双生子对关联分析结果支持X连锁机制的作用。在皮质表面积、皮质厚度和皮层下体积的解剖关联中，均发现了显著高于偶然水平的性别与合子性交互作用模式。具体表现为，同卵和异卵女性双生子对之间的大脑相似性高于同卵和异卵男性双生子对之间，这与假设中X染色体失活模式的影响一致。
4. **大脑结构偏离与行为的关联**：
* 总体而言，支持U形关联假设，即大脑测量值在特定区域内极高和极低（相对于常态）均与行为症状加重或任务表现变差相关。此外，也观察到混合的区域间关联模式，即某些区域较小而另一些区域较大的测量值与行为相关。
* **感觉运动同步任务**：表现差与皮质表面积、厚度及皮层下体积的区域内U形关联（即极高和极低值）以及区域间关联相关。发育分析也显示加速和衰减模式均与表现差相关。
* **认知控制任务**：表现差与皮质表面积的U形及混合关联、皮质厚度较大的测量值（尤其在女性中）以及男性中较小的皮层下体积相关。
* **ADHD症状**：女性中，皮质表面积和厚度显示出明显的U形区域内关联；男性中，则更一致地与较小的平均皮质测量值及加速的表面积发育轨迹相关。两性中较小的皮层下体积均与症状严重程度相关。
* **自闭症症状**：女性中，皮质表面积主要与正相关（即较大表面积关联更高症状水平）和U形关联相关；男性中，皮质表面积关联以U形模式为主。发育模式也显示出性别特异性。
5. **大脑偏离模式的重叠性**：在症状最严重或任务表现最差的个体中，其大脑偏离模式（无论是极高还是极低的Z分数）没有显示出显著的重叠，表明这些大脑改变是高度个体化的。
**讨论与结论**
本研究首次将男性大脑变异性更大、X连锁机制以及发育障碍的性别差异这三个独立的观察联系起来。结果重复并扩展了先前关于男性大脑结构变异性更大的发现，并首次证明大脑发育变异性也存在性别差异，尤其在皮质表面积上最为明显。双生子协方差分析为X染色体在塑造大脑结构中的作用提供了支持性证据。规范建模分析表明，偏离常态分布（两端）的大脑模式与神经多样性症状和行为表现相关，且这些关联模式存在性别差异，例如女性中更多U形关联，男性中更多线性关联。此外，症状最严重个体的大脑改变模式缺乏重叠，强调了大脑表达的异质性和个体化预测建模方法的重要性。
**研究结论**：这项研究是朝着连接三个独立观察（包括男性更大的变异性、X连锁机制和发育障碍的性别差异）迈出的第一步。将这些机制联系起来将有助于更好地理解与神经多样性相关的男性脆弱性或女性保护性机制的潜在机制。研究结果显示了X连锁机制在塑造大脑结构方面的有力证据。此外，结果表明大脑结构发育变异性的性别差异与神经多样性的行为测量之间存在联系。这些发现强调需要超越大脑-行为关联中对性别的二元概念化，并强调研究大脑和心理健康中超越均值效应的性别和性别相关机制的重要性，以防止误解。此外，本研究展示了个体化预测建模方法如何帮助我们更好地理解大脑和疾病中的性别连锁机制，以进一步推进心理健康的诊断和治疗。
