基于神经元功能与连接模式规律的生物神经网络建模

《Computation》：Modeling of Biological Neural Networks Based on Neuronal Functions and Connectivity Patterns

　　

尽管近年来生物神经网络的重建取得了进展，但这些网络结构属性背后的生成原理仍未被完全理解。大脑中属于不同功能类别的神经元，如感觉神经元（sensory neurons）、中间神经元（interneurons）或运动神经元（motor neurons），表现出不同的连接不对称模式。本研究分析了这些类型之间连接模式的差异，重点关注入度（in-degree）与出度（out-degree）之间的不对称性。分析揭示，感觉神经元倾向于表现出出连接的显著优势（负不对称性），运动神经元倾向于表现出入连接的显著优势（正不对称性），而中间神经元则呈现出更为平衡的连接特征。为捕捉这些类型特异性特征，研究人员提出了一种扩展的网络生长模型，其中节点被赋予预设的功能类型，每种类型具有不同的初始入边和出边吸引力。模拟结果表明，该模型能够重现生物神经网络中不同神经元类型的观测不对称性指数，并能生成多样的度分布形状。该研究提供了一个将神经元类型身份与连接不对称性相联系的现象学生成框架，并为未来纳入额外生物学约束的研究提供了基线。

本研究围绕生物神经网络中神经元功能类型与连接不对称性之间的关系展开，旨在建立一种能够解释观测到的结构特征的生成模型框架，相关成果发表于《Computation》。

**研究背景与问题**

生物神经网络由神经元及其连接构成，对应于复杂网络中的节点与边。根据功能、位置和形态，神经元可被划分为感觉神经元（负责接收外部信号并传入）、运动神经元（负责向肌肉发送指令）和中间神经元（介导局部与全局通信）三大类。近年来，突触分辨率连接组的重建已在秀丽隐杆线虫（C. elegans）、海鞘（Ciona intestinalis）幼体中枢神经系统、果蝇（Drosophila）幼体及成虫、小鼠视网膜内丛状层等多种生物系统中实现。网络分析揭示了这些连接组普遍具有小世界特性（small-world properties）、网络模体（network motifs）、模块与 rich club 结构以及特征性的度分布等非随机结构属性。然而，现有研究缺乏将神经元类型身份与涌现性电路结构相联系的生成框架。

经典网络生长模型基于优先连接（preferential attachment）、初始吸引力（initial attractiveness）、适应度（fitness）、老化（aging）和成本（cost）等机制，成功解释了社会网络、引用网络和生物网络中的无标度特性等结构特征。针对 C. elegans 神经网络，虽有距离依赖模型和基因表达模型等提出，但现有模型均将神经元视为同质群体，无法捕捉不同功能类型神经元在连接模式上的显著差异。经验观察表明，感觉神经元倾向于出连接优势（负不对称性），运动神经元倾向于入连接优势（正不对称性），中间神经元则显示相对平衡的连接 profile。这一重要缺口促使研究人员开展本项研究。

**主要技术方法**

研究人员采用了以下关键方法：基于改进的不对称性指数（asymmetry index）对多物种连接组进行量化分析，系统比较感觉神经元、中间神经元和运动神经元的入度与出度不对称性；构建了扩展的网络生长模型，引入类型特异性初始吸引力参数，通过优先连接机制与边移除过程模拟网络演化；利用 Python 3.7 的 NetworkX 库进行数值模拟，对每个参数集生成多个独立网络实现；通过网格搜索优化初始吸引力参数，以最小化模拟值与经验不对称性指数之间的误差；并计算平均聚类系数（average clustering coefficient）和平均最短路径长度（average shortest path length）以评估网络的小世界特性。数据来源包括 C. elegans 发育过程中的八个连接组数据集（涵盖 L1、L2、L3 及成虫阶段）、C. elegans 雌雄同体与雄性连接组、果蝇幼体视觉系统与嗅觉系统连接组、果蝇蕈状体与视叶髓质连接组、海鞘中枢神经系统连接组以及小鼠视网膜内丛状层连接组。

**研究结果**

**不同功能类型神经元在生物神经网络中的不对称性差异**：研究人员在多种生物连接组中量化了三种神经元类型的不对称性指数。在 C. elegans 发育连接组中，感觉神经元的不对称性指数 ^s 范围为 ?0.48 至 ?0.60，呈负值且稳定；运动神经元的不对称性指数 ^M 随发育从 0.27 增至约 0.56；中间神经元的不对称性指数 ^I 则接近零。在其他生物系统中，如 C. elegans 雌雄同体（^S=?0.62，^I=?0.10，^M=0.50）、雄性个体、海鞘中枢神经系统以及果蝇多个感觉系统中，均观察到一致的模式：感觉神经元负不对称、运动神经元正不对称、中间神经元近于平衡。果蝇幼体视觉系统（^S=?0.29，^I=0.30）和嗅觉系统亦呈现相同趋势。纯中间神经元网络（如蕈状体和视叶髓质）的整体不对称性指数接近零。这些定量结果证实了度不对称性的方向与大小与神经元功能紧密相关。

**扩展模型**：为捕捉上述类型特异性特征，研究人员提出了扩展网络生长模型。该模型将 N 个孤立节点划分为三种类型（I 型对应感觉神经元、II 型对应中间神经元、III 型对应运动神经元），其比例由参数 ^S 和 ^M 控制。每种类型具有特定的初始入度吸引力（ⁱⁿ）和出度吸引力（^out）参数：感觉神经元的 _Sⁱⁿ<_S^out，运动神经元的 _Mⁱⁿ>_M^out，中间神经元则 _Iⁱⁿ≈_I^out。模型在每个时间步以概率 p 随机移除现有边（模拟突触修剪），或以概率 1-p 添加新边；新边的源节点和目标节点分别以与其出度和入度及初始吸引力成正比的概率被选取。研究人员通过连续时间速率方程分析了度随时间的演化，证明在无边移除极限下，节点的度以幂律形式增长，指数由类型特异性参数决定。

**模拟真实网络中不同神经元类型的不对称性指数**：通过网格搜索优化六个初始吸引力参数，模型成功复现了多个生物连接组中观测到的类型特异性不对称性指数。模拟结果与经验值高度吻合（误差低于 0.05）。然而，模型生成的网络平均聚类系数远低于真实连接组，仅略高于相应 Erd?s-Rényi 随机网络；平均最短路径长度则与真实网络和随机网络相当。这一局限性源于优先连接框架缺乏局部连接强化机制。

**初始吸引力与节点类型类型对度分布的影响**：系统模拟揭示了初始吸引力参数如何塑造度分布形状。单一类型网络退化为同质模型；两种类型时，度分布受类型混合比例和吸引力差异影响，可出现单峰或左偏峰形；三种类型共存时，若各类型吸引力均大于 1 且相对平衡，度分布呈单峰且峰值接近平均度；当类型间吸引力差异增大时，右尾出现次级峰；极端差异下（如感觉神经元出度吸引力远大于入度吸引力，运动神经元入度吸引力远大于出度吸引力），度分布呈明显双峰结构。节点比例（^S、^M）、边移除概率 p 和网络密度仅适度调节分布的峰位和宽度，不改变基本模态。这种双峰现象源于功能分化：感觉神经元高入度低出度、运动神经元低入度高出度、中间神经元双高度数，形成可区分的群体。

**节点类型及其比例对不对称性指数的影响**：模拟明确了类型组成如何决定不对称性模式：仅含感觉和运动神经元 Abs 神经元时用Sensory and motor neurons: and ；仅含感觉和中间神经元时 和 ；仅含中间和运动神经元时 和 ；三类齐全时 ， ， ≈0。全局不对称性指数 对类型比例敏感，在典型参数范围内一般为正值。

**讨论与研究结论**

研究人员在讨论中指出，扩展模型的核心创新在于引入三种具有类型特异性初始吸引力参数的节点类型，将其与入度和出度的优先连接机制相结合。该框架成功解释了经验观测：感觉神经元负不对称、运动神经元正不对称、中间神经元近平衡。数值模拟进一步表明，通过调节初始吸引力参数、节点类型比例和网络密度，模型可生成从单峰到双峰的多样化度分布形状，其中双峰分布的出现与极端功能专门化直接相关。

研究的局限性主要体现在三个层面：其一，模型仅生成二元无权边，未考虑生物突触的连接权重和可塑性，未来需整合权重动态机制；其二，模型缺乏空间约束，未考虑神经元间物理距离对连接概率的影响，这可能是模型无法复现高聚类系数的主因；其三，模型未涵盖活动依赖型修剪、神经发生时序、轴突导向分子等发育机制，初始吸引力参数仅是对这些生物学过程的简化代理。尽管模型生成的平均聚类系数略高于随机网络，但仍远低于真实值，这表明未来需要引入三元闭包机制或类型特异性连接规则等以增强局部聚类。

研究人员强调，该模型是现象学生成框架而非因果机制模型，其目的在于证明将神经元类型纳入网络生长模型的必要性，并为后续整合空间约束、基因表达模式和活动依赖可塑性的研究提供最小基线。同时，该模型在人工神经网络设计中也具有潜在应用价值，可为探索结构约束如何影响信息处理提供工具。

研究结论指出，本研究分析了生物神经网络中的类型特异性连接不对称性，并提出具有类型依赖性吸引力参数的扩展生长模型以复现这些观测模式。虽然模型成功捕捉了感觉神经元、中间神经元和运动神经元之间不同的不对称 profile，但其仍属于现象学基线。未来整合空间约束和连接模体对于获得神经电路形成的机制性洞见至关重要。