《Brain Research》：Variability in acoustic startle response and prepulse inhibition across adulthood in Fragile?X?messenger ribonucleoprotein 1 knockout mice
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Katherine J. Blandin|Leighton Douglas|Joaquin N. Lugo|Joshua J. Thayil|Joaquin N. Lugoa美国德克萨斯州韦科市贝勒大学心理学与神经科学系，邮编76798引言脆性X综合征（FXS）是一种神经发育障碍
Katherine J. Blandin|Leighton Douglas|Joaquin N. Lugo|Joshua J. Thayil|Joaquin N. Lugoa
美国德克萨斯州韦科市贝勒大学心理学与神经科学系，邮编76798
引言
脆性X综合征（FXS）是一种神经发育障碍，在自闭症谱系障碍（ASD）的背景下起着重要作用，据估计约有2–5%的ASD患者患有此病（Hoffmann等人，2016年）。许多FXS患者对感官刺激表现出过度敏感，表现为对声音、光线或触觉的厌恶反应（Madsen等人，2014年）。在FXS中，脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）负责调节突触强度和连接性，尤其是在处理感官信号的大脑区域，如感觉皮层、丘脑和海马体。由于这种调节功能异常，大脑无法正确处理和过滤感官信息，从而导致感官过度敏感（Rais等人，2018年）。预脉冲抑制（PPI）是一种用于评估这种感官反馈的方法。它有助于研究人员和临床医生了解FXS中感官处理的机制及其与自闭症典型行为之间的关联（Hessl等人，2009年；Madsen等人，2014年）。
针对FXS患者以及Fmr1基因敲除小鼠模型的研究，揭示了FMR1翻译在调节感官反应中的关键作用（Backes等人，2000年；Bennetto等人，2001年；Boyle和Kaufmann，2010年；Kazdoba等人，2014年）。研究结果一致表明，FXS患者的PPI水平通常较低，这说明他们在过滤无关感官信息方面存在显著困难（Frankland等人，2004年；Miller等人，2021年；Rais等人，2018年）。这种缺陷会导致他们对感官刺激产生过度反应。Fmr1基因敲除小鼠的PPI也出现异常，表明它们同样难以过滤无关刺激（Chen和Toth，2001年；Frankland等人，2004年；Nielsen等人，2002年）。虽然Fmr1基因敲除小鼠也存在感官处理问题，但其变化趋势与FXS患者的许多表现并不一致。
尽管脆性X综合征的核心症状往往随时间保持稳定，但年龄仍会显著影响这些症状的表现方式及管理方法。到了成年期，Fmr1基因敲除小鼠的认知和行为缺陷已经十分明显且持续存在。它们仍然表现出多动、社交能力受损以及感官处理异常（例如预脉冲抑制减弱）（Chen和Toth，2001年；Ding等人，2014年；Kooy，2003年）。了解这些与年龄相关的变化对于制定有效的干预措施至关重要（Bailey等人，1998年）。本研究旨在描述从幼年到成年后期Fmr1基因敲除小鼠的感官反应和运动调控情况。
章节节选
实验动物
为了培育雄性野生型（WT）小鼠和Fmr1基因敲除（KO）小鼠，我们将雌性杂合小鼠与C57BL/6J品系的雄性野生型小鼠进行交配。选择C57BL/6J品系是因为它在行为神经科学领域被广泛使用，且在脆性X综合征研究中已有成熟的特征描述。所有实验动物均在贝勒大学温度可控的饲养室中饲养，室温保持在22℃。所有小鼠都处于12小时光照、12小时黑暗的昼夜周期中，同时提供水和食物
Fmr1 WT和KO小鼠对重复声学刺激的习得现象
第一天我们测试了小鼠对声学刺激的习得情况。在组内效应分析中，随着时间推移，小鼠对声学刺激的反应幅度逐渐降低，这一主效应在8个时间点上均显著 [F (7,462)?=?8.9, p?<?0.001]，即在6周（图1A）、12周（图1B）或18周（图1C）时，小鼠对重复出现的声学刺激的反应幅度均有所下降。我们未发现时间点与基因型之间的交互作用 [F (7,462)?=?2.0, p?=?0.06]，也未发现时间点与年龄之间的交互作用 [F (14,462)?=?0.57, p?=?0.88]，更不存在时间点、基因型与年龄三者的交互作用
讨论
我们发现，在成年早期，Fmr1基因敲除小鼠对预脉冲声学刺激的抑制百分比会随年龄发生变化。在6周龄时，与野生型小鼠相比，Fmr1基因敲除小鼠在所有PPI强度下的PPI值均更高。而在12周龄时，Fmr1基因敲除小鼠在70分贝的PPI强度下的PPI值低于野生型小鼠，但在其他强度或18周龄时则无此类差异。由于6周龄时Fmr1基因敲除小鼠的体重较轻，我们将其体重作为协变量进行分析，但并未发现任何交互作用
结论
本研究支持这样一种观点：Fmr1基因缺失会导致感官过滤和感觉运动反应性的选择性改变，而非感觉运动功能的全面受损。基于标准阈值的分析进一步表明，Fmr1基因敲除小鼠在发育中期具有比野生型对照更高的听觉敏感性，而相关性分析则证实，这种阈值差异部分与PPI有关，但与习得现象无关。此外
CRediT作者贡献说明
Katherine J. Blandin：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。Leighton Douglas：写作——审阅与编辑，验证，研究实施。Joaquin N. Lugo：写作——审阅与编辑，可视化，监督，正式分析，概念构建。Joshua J. Thayil：写作——审阅与编辑，验证，研究实施，正式分析。Joaquin N. Lugoa：写作——审阅与编辑，可视化，监督，正式分析
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
