综述：作为代谢性和认知性疾病中神经血管单元恢复能力的多靶点调节剂的膳食生物活性肽：一种系统级框架

《Food Bioscience》：Dietary bioactive peptides as multi-target modulators of neurovascular unit resilience in metabolic and cognitive disorders: a systems-level framework

　　哈马杜·马穆杜，喀麦隆马鲁阿大学理学院生物科学、生物化学、生物信息学与治疗创新研究组，邮政信箱814号，马鲁阿。摘要：背景与目的神经炎症与血脑屏障功能受损构成了推动代谢性疾病和认知障碍发展的恶性循环，而目前针对单一靶点的疗法无法解决这一复杂的病理机制。膳食中的生物活性肽作为一种多靶点调节剂，能够干扰那些促进炎症反应及破坏屏障功能的信号传导途径。本综述总结了现有的机制研究证据，并提出了一种系统级框架，用于评估和推进基于肽类的神经疗法。方法我们系统地分析了2010年至2025年间关于特定膳食肽在神经炎症或血脑屏障模型中作用的研究，提取了与关键信号通路（NF-κB、NLRP3、Nrf2、TLR4）以及屏障完整性相关的定量数据。基于这些数据，我们构建了一个启发式整合模型，将神经血管单元的韧性视为这四种信号通路的综合函数，从而体现多靶点调控所带来的累积效应，这是单一路径检测所无法捕捉的。此外，我们还进行了625种情景的正式敏感性分析，以验证该模型结论的稳定性。主要发现尽管此前已有研究报道过IRW、糖巨肽和豆球蛋白等肽类对相关信号通路的单独影响，但本研究将这些数据整合为一个统一的定量神经血管单元韧性评分体系。经敏感性分析验证，我们的模型表明，同时调控多个信号通路所带来的韧性提升效果优于单独阻断某个通路，这凸显了多效性肽类设计的优势。不过，目前仍存在诸多转化障碍，比如中枢神经系统内的生物利用度较低（脑部吸收率通常低于2%），以及缺乏以生物标志物为依据的临床试验。结论生物活性肽作为一种源自饮食的多靶点调节剂，有助于恢复神经血管单元的稳态。所提出的韧性评估框架可为肽类设计提供合理指导，并强调交付技术及临床生物标志物开发的重要性。引言肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病影响着全球超过10亿成年人，而阿尔茨海默病等神经退行性疾病则影响了约5500万人，预计到2050年这一数字还将增加两倍[1][2]。这些看似不同的疾病实际上具有共同的病理特征：慢性神经炎症以及逐渐加重的血脑屏障功能障碍。二者共同形成了一种恶性循环，加速神经元损伤并降低治疗效果[3][4][5]。这一循环的运作机制如下：系统性的代谢压力、高血糖、晚期糖基化终产物以及循环中的游离脂肪酸会直接削弱紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin），进而增加血脑屏障的通透性。与此同时，阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白聚集体或帕金森病中的α-突触核蛋白纤维会激活小胶质细胞和星形胶质细胞。由此导致的血脑屏障破裂使得血浆蛋白和外周免疫细胞进入血管周围间隙，它们会与驻留的小胶质细胞上的Toll样受体4发生相互作用。随后胶质细胞被激活，NF-κB会驱动促炎细胞因子的表达（如TNF-α、IL-1β、IL-6），同时NLRP3炎性小体也会被激活，进而产生IL-1β和IL-18。这些释放出的细胞因子又会反过来作用于脑内内皮细胞，导致紧密连接蛋白表达下降，黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）表达上升，进一步增加血脑屏障的通透性，使循环持续下去。此外，氧化应激还会抑制抗氧化和细胞保护基因的主要调控因子Nrf2的活性，进一步降低神经血管单元的韧性。神经血管单元是由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元组成的功能模块，负责维持大脑的稳态[6][7][8]。由于这些不同的诱因都会作用于NF-κB、NLRP3、Nrf2和TLR4这几个共同的信号节点，因此神经血管单元便成了极具价值的治疗靶点，也为本综述中所提出的系统级韧性评估框架奠定了理论基础。然而，目前的药物干预措施大多针对单一分子靶点，如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白或糖尿病中的高血糖，未能有效解决神经免疫系统和脑血管系统稳态被协同破坏的问题[5]。因此，迫切需要能够同时减轻神经炎症并恢复血脑屏障完整性的多靶点策略。膳食中的生物活性肽是一种在消化或食物加工过程中从蛋白质中释放出来的短链氨基酸序列（通常由2至20个残基组成），近年来被视作能够调节神经炎症与血脑屏障功能之间的相互作用的多效性调节剂[6][7][8]。与传统的小分子药物不同，许多生物活性肽具有多靶点作用、良好的安全性以及口服给药的潜力。越来越多的机制研究表明，某些特定的生物活性肽能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞中的促炎信号传导，同时增强脑内内皮细胞的紧密连接结构及屏障功能[6][7][9]。这种双重作用使得生物活性肽成为一类独特的药物，能够同时应对代谢性和认知性疾病的两大核心致病因素。尽管目前已取得了一些进展，但尚未形成一套完整的概念框架，用于比较不同肽类的多药理作用，也无法预测同时激活多种信号通路会对神经血管单元的韧性产生何种影响。本综述通过将现有的定量研究数据整合到一个系统级模型中，弥补了这一空白。该模型将神经血管单元的韧性视为NF-κB、NLRP3炎性小体、Nrf2介导的抗氧化反应以及TLR4模式识别信号传导这四种信号通路的综合函数[8]。利用这一框架，我们发现多靶点肽类所带来的韧性提升效果要优于单一靶点干预，这为设计下一代神经保护肽类提供了合理的依据。本文的结构如下：首先详细介绍我们的系统搜索方法（第2节）；接着将神经血管单元视为一个重要的治疗靶点，并介绍相应的定量韧性评估模型及敏感性分析（第3节）；随后分析疾病发病机制中血脑屏障功能障碍与神经炎症之间的相互作用（第4节）；接下来的章节将探讨膳食生物活性肽的来源、生物利用度及其穿越血脑屏障的机制（第5节），以及这些肽类调节神经炎症和恢复血脑屏障功能的分子途径（第6节和第7节）；然后评估其在特定代谢性和认知性疾病中的临床前及早期临床应用证据（第8节）；最后指出当前存在的关键研究缺口，并提出一项注重计算模拟肽类设计、先进递送系统以及以生物标志物为导向的临床试验的转化研究计划（第9节）。通过将生物活性肽视为能够提升神经血管单元韧性的多靶点调节剂，本文既对这一领域的研究现状进行了全面总结，又为未来的研究方向提供了具有前瞻性的理论框架。文献检索策略我们在PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection、Scopus和Embase这四个电子数据库中进行了系统性检索，旨在找出2010年1月1日至2026年3月31日期间发表的相关研究。检索策略涵盖了三个概念领域的关键词和医学主题词：（1）生物活性肽（如“膳食肽”、“豆球蛋白”、“IRW”、“糖巨肽”、“蛋白质水解物”、“食物来源的肽”）；（2）神经炎症……健康与疾病状态下的神经血管单元神经血管单元是一种功能上高度整合的多细胞结构，它负责调控脑部血流、血脑屏障的通透性以及神经免疫系统的通信功能。其核心组成部分包括通过连续紧密连接相互连接的脑微血管内皮细胞、嵌入基底膜中的周细胞、包裹在毛细血管壁周围的星形胶质细胞足、作为驻留免疫细胞的微胶质细胞，以及参与局部活动的神经元……疾病发病机制中血脑屏障功能障碍与神经炎症之间的双向关联血脑屏障和神经炎症通路并非独立的病理实体，而是构成一个紧密相连、自我强化的信号传导轴，这一轴心推动了代谢性疾病和认知障碍的起始与发展。本节将阐述血脑屏障完整性的结构决定因素、主要的神经炎症信号传导途径，以及那些将短暂的稳态失衡转化为慢性神经退行性变化的分子相互作用机制……生物活性肽：来源、生物利用度及血脑屏障穿透能力生物活性肽的治疗潜力与其结构特性、其在胃肠道和全身血液循环过程中的稳定性，以及其进入脑部目标细胞的能力密切相关。本节总结了重要神经活性肽的膳食来源，分析了限制其口服生物利用度的药代动力学障碍，同时还探讨了决定其脑部渗透能力的物理化学因素及传输机制……肽类调节神经炎症的分子机制神经炎症是代谢性疾病和认知障碍的核心致病因素，其形成与持续的胶质细胞活化、细胞因子过度分泌以及氧化应激密切相关。膳食中的生物活性肽作为一种多效性调节剂，能够通过那些在进化过程中得以保留的信号传导途径发挥作用，这些途径可直接与神经血管单元的韧性评估框架相衔接（第3.3节，方程1）。本节将详细阐述四种主要信号传导途径的分子结构……肽类介导的血脑屏障完整性恢复血脑屏障是一种高度选择性的神经血管界面，它通过限制旁细胞溶质转运，同时实现营养物质的有序输送和废物排出，从而维持中枢神经系统的稳态。血脑屏障功能障碍表现为紧密连接结构的破坏、跨细胞通透性的增加以及持续的内皮细胞活化，它是代谢综合征、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的共同病理特征[5]……在代谢性疾病和神经退行性疾病中的应用目前所研究的这些生物活性肽的转化成熟度存在很大差异（见补充表S5）。只有一种配方，即富含乳铁蛋白的乳清水解物，已经进入了临床测试阶段（A级），但它并未达到严格的肽类特征鉴定及神经血管单元生物标志物标准。大多数机制研究数据仍局限于体内动物模型（B级）和体外实验系统（C级），还有些通过计算机设计的肽类仅停留在理论模拟阶段……研究缺口与未来方向本文所分析的临床前及早期临床证据表明，膳食生物活性肽有望成为提升神经血管单元韧性的多靶点调节剂。然而，要将这些研究成果转化为有效的人类治疗方案，目前还面临着若干关键的知识缺口。本节将明确这些缺口，并提出一项具有前瞻性的研究计划，该计划包含在一个转化研究流程图中（见图6），涵盖了计算模拟设计、先进递送技术等多个方面……结论膳食生物活性肽是一种极具潜力的多靶点调节剂，它能够减轻神经炎症并恢复血脑屏障的完整性，而这些因素对于代谢性疾病和认知障碍的防治至关重要。临床前研究表明，IRW、糖巨肽、豆球蛋白以及H-AFP1等肽类能够激活NF-κB、NLRP3、Nrf2和TLR4等信号通路，从而在动物模型中改善神经血管单元的功能。我们提出的系统级韧性评估范式为……未引用参考文献[20][34][39][46][64]利益冲突/竞争性利益作者声明自己没有已知的可能影响本文研究结果的竞争性财务利益或个人关系。伦理审批本篇为综述文章，不涉及针对人类或动物的原创性研究，因此无需进行伦理审批。数据可用性本综述没有生成或分析任何原始数据。资金支持撰写本综述时未获得任何外部资金支持。利益冲突声明? 作者声明自己没有已知的可能影响本文研究结果的竞争性财务利益或个人关系。缩写词Aβ：β-淀粉样蛋白AD：阿尔茨海默病BBBBB：血脑屏障BDNF：脑源性神经营养因子EPRE：增强渗透与保留作用GFAP：胶质纤维酸性蛋白GLUT1：葡萄糖转运蛋白1GMP：糖巨肽hBMEC：人脑微血管内皮细胞HO-1：血红素加氧酶-1（基因编号：HMOX1）ICAM-1：细胞间粘附分子1IL：白细胞介素（如IL-1β、IL-6、IL-18）iNOS：诱导型一氧化氮合酶Keap1：Kelch样ECH相关蛋白1LAT1：L型氨基酸转运蛋白1LogBB：对数值