孟加拉国脑瘫高风险婴儿的早期神经发育轨迹：一项前瞻性纵向队列研究

《BMJ Paediatrics Open》：Early neurological and developmental trajectories of infants at high risk of cerebral palsy in Bangladesh: a prospective longitudinal cohort study

　　摘要
背景：关于高风险婴儿在出生后前2年的纵向数据十分有限，尤其是在低收入和中等收入国家。本研究旨在描述孟加拉国有患脑瘫风险的婴儿的生存情况、诊断结果以及神经发育状况。

方法：我们对孟加拉国一家三级新生儿重症监护室收治的具有脑瘫风险因素的新生儿进行了前瞻性纵向队列研究。24个月时的结局包括脑瘫、发育迟缓、无已知残疾以及死亡。在24个月大时所进行的评估包括汉默史密斯婴儿神经系统检查、第二版佩博迪发育运动量表、粗大运动功能测量表、幼儿发展评估量表以及年龄与阶段问卷。生存概率通过Kaplan-Meier曲线进行分析，而死亡风险则通过Cox比例风险模型进行评估。

结果：在纳入研究的227名婴儿中，27%在平均41天大的时候死亡（范围为3至403天）。死亡风险与多胎妊娠（风险比6.66；95%置信区间为2.08至21.32）以及新生儿脑病（3级 vs 1–2级：风险比2.40；95%置信区间为1.29至4.44）存在显著关联。在24个月大时接受评估的125名婴儿中，29%被诊断为脑瘫，10%有发育迟缓，61%无已知残疾。在患有脑瘫的婴儿中，3个月、12个月和24个月时的汉默史密斯婴儿神经系统检查得分分别为27.5分、29.5分和34分，这些时间段内约有57–64%的婴儿得分低于40分。在3个月、12个月和24个月时，脑瘫婴儿的佩博迪发育运动量表得分明显低于发育迟缓婴儿（p≤0.005）以及无已知残疾的婴儿（p<0.001）。

结论：三分之一的婴儿死亡，另有三分之一的幸存者患上了脑瘫，且大多数为无法行走的脑瘫类型。这些发现凸显了在孟加拉国为高风险婴儿制定针对性早期检测和干预策略的必要性。

已有研究进展：由于高风险婴儿的早期死亡率较高，加之历史上诊断延迟，低收入和中等收入国家中脑瘫的患病率估计值可能被低估，因此关于其早期神经发育轨迹的纵向数据十分有限。

本研究贡献：在孟加拉国对高风险新生儿的纵向研究中，三分之一的婴儿在24个月大之前死亡，其中大多数在出生后的前3个月内死亡；三分之一的幸存者被诊断为脑瘫，且多为无法行走的脑瘫类型。与发育迟缓或无残疾的婴儿相比，这些脑瘫婴儿表现出明显的早期神经发育差异。

研究对研究、实践或政策的潜在影响：这些发现表明存在严重的生存偏差，亟需针对孟加拉国及类似资源匮乏地区的高风险新生儿制定符合当地情况的早期识别和干预策略，以满足他们早期的及长期的护理需求。

引言
自2019年以来，由于新冠疫情等全球性因素以及地缘政治问题，实现可持续发展目标的进展陷入停滞。1因此，改善低收入和中等收入国家中患有发育障碍的婴儿的预后状况已成为越来越紧迫的任务。脑瘫是一组由发育中的大脑出现非进行性损伤所导致的永久性运动和姿势障碍，会限制患者的活动能力。2截至2019年，全球约有800万5岁以下儿童患有脑瘫，其中发病率最高的地区为低收入和中等收入国家，尤其是非洲地区和东南亚地区。3孟加拉国的脑瘫患病率为每1000例活产中有3–3.4例，但由于严重的生存偏差，这一数值可能被低估。4更好地了解生存偏差有助于制定适合当地文化的干预措施和预防策略，从而降低脑瘫儿童的死亡率并改善其预后。在高收入国家，脑瘫患病率的波动可归因于多种可预防的病因，如核黄疸，以及随着新生儿重症监护技术的发展，极早产儿的存活率提高。5而在低收入和中等收入国家，残疾人的死亡率高于没有残疾的同龄人；尤其是残疾儿童，其死亡风险更高（风险比4.46；95%置信区间为3.01至6.59）。6因此，有必要研究有脑瘫风险的婴儿的死亡情况及其早期风险因素，以便了解生存偏差及其对患病率估算的影响，尤其是随着生存率的提高。目前，一些低收入和中等收入国家已开始对脑瘫儿童进行纵向研究，例如乌干达关于粗大运动发展的研究。7不过，大部分纵向数据仍来自高收入国家。8–10历史上，脑瘫通常在2岁以后才被诊断出来，因此关于其早期神经发育轨迹的数据十分有限。尽管全球范围内早期诊断正逐渐成为标准诊疗方式，11但在许多低收入和中等收入国家，脑瘫的诊断仍然较为滞后。例如，在孟加拉国，目前脑瘫的平均诊断年龄为3岁，而2015年为5.5岁。12此外，脑瘫儿童还常常伴有癫痫、非语言交流障碍，以及认知、听力及视力方面的缺陷。虽然早期发现脑瘫有助于在大脑神经可塑性最强的时期开展干预，但早期识别出并发症及其严重程度也有助于制定更有针对性的干预策略。13 14鉴于全球范围内关于脑瘫儿童早期神经发育轨迹的高质量数据十分缺乏，对这些轨迹的研究有助于更深入地了解孟加拉国及其他地区有脑瘫风险的婴儿的早期发育情况。因此，本研究旨在报告孟加拉国高风险新生儿的生存情况、诊断类别以及他们的神经发育和成长轨迹。

方法
研究设计、地点及参与者：本研究是更大规模的前瞻性纵向队列研究的一部分，该研究的方案及主要结果此前已发表。15此处仅总结与本研究相关的部分内容。符合条件的新生儿是从2019年11月至2020年3月期间，依次被纳入孟加拉国迈门辛格医学院医院新生儿重症监护室的。该医院是一所政府办的研究生医学院，也是位于孟加拉国中北部重要城市迈门辛格的三级转诊医院。符合入选标准的新生儿需至少具备以下一种预定义的脑瘫风险因素：（1）孕周小于37周；（2）有提示新生儿脑病的临床表现或病史；（3）患有新生儿败血症；（4）出现严重黄疸或核黄疸。研究团队中的新生儿科医生、儿科医生及物理治疗师共同制定了入选标准，这些标准基于现有关于脑瘫风险因素的最佳证据，并考虑了迈门辛格医学院医院可用的常规检查项目（详见在线补充表S1）。

数据来源：在最初的更大规模研究中，原本计划设置五个面对面评估时间点。由于新冠疫情带来的安全限制，研究设计不得不进行调整，包括引入远程评估以及在更多时间点收集数据。最终，能够在安全的情况下完成12个月和24个月时的面对面评估。所有评估工具及时间点的相关细节已在其他文献中详细说明。本研究分析的评估内容和时间点见图1。

图1：各时间点所使用的评估工具。ASQ-3：第三版年龄与阶段问卷；CP：脑瘫；CPDF：脑瘫描述表；DAYC-2：第二版幼儿发展评估量表（包括PD身体功能领域和CD认知功能领域）；GMFCS：粗大运动功能分类量表；GMFM-66：粗大运动功能测量表-66；HINE：汉默史密斯婴儿神经系统检查；MiniMACS：迷你手动能力分类系统；PDMS-2：第二版佩博迪发育运动量表。

研究变量：孕周是通过胎儿超声检查或末次月经日期来确定的。远程评估则由临床医生通过电话完成。除非另有说明，所有年龄均以校正年龄表示。新生儿脑病是根据Sarnat分期系统进行分类的。16“有记录”指的是有可验证的医学证据支持的特征（例如，血液培养呈阳性，或有记录显示针对某种感染已接受了抗生素治疗）。在入组时，由两名研究医生收集围产期、父母及社会经济状况相关数据。

生存情况及早期死亡风险因素：婴儿死亡情况是通过家长口述信息，采用口头尸检的方式确认的。

诊断类别：24个月时的诊断类别包括脑瘫、发育迟缓，以及无已知残疾或发育迟缓。脑瘫的诊断依据是研究设计时所采用的共识定义，该定义被视为参考标准。12个月和24个月时的诊断由研究团队中的医生和物理治疗师共同确认。通过系统的培训及案例讨论，确保诊断的准确性。发育迟缓的定义为24个月时在一个或多个发育领域内的得分低于平均值2个标准差。这包括运动功能（佩博迪发育运动量表总运动商数得分低于70）、17认知功能（第二版幼儿发展评估量表的认知标准得分低于70）、18沟通功能（第三版年龄与阶段问卷的沟通领域得分低于25）、19问题解决能力（同上得分低于30）以及个人社交能力（同上得分低于32）。无已知残疾或发育迟缓的诊断类别包括所有不符合脑瘫或发育迟缓诊断标准的婴儿。所有三种诊断类别的神经发育和成长轨迹均在研究中予以报告。

不同诊断类别下的神经发育轨迹：神经功能评估采用了汉默史密斯婴儿神经系统检查这一标准化工具，该工具被推荐用于脑瘫的诊断及运动功能严重程度的评估。14 20如果在常规护理过程中进行了颅脑超声检查或磁共振成像检查，其结果也会从医院记录中提取出来。

不同诊断类别下的发育轨迹：发育功能评估使用了多种工具。运动功能通过佩博迪发育运动量表、粗大运动功能测量表-66、幼儿发展评估量表的身体功能领域以及年龄与阶段问卷的运动功能领域来进行评估。佩博迪发育运动量表是一种针对0–6岁儿童运动功能的标准化测试，由于尚未有孟加拉国或低收入和中等收入国家的相关标准化数据，因此使用高收入国家的标准化数据来进行解读，因为印度儿童的佩博迪发育运动量表总运动商数得分与孟加拉国儿童相似（p=0.054）。21 22该量表已被证明与粗大运动功能分类量表具有同时效度，23能够区分不同类型的脑瘫，24并且能够反映脑瘫儿童的发展变化。粗大运动功能分类量表是脑瘫儿童粗大运动功能评估的金标准，25它在低收入和中等收入国家及高收入国家的脑瘫儿童中都具有有效性、可靠性、预测性及反应性。幼儿发展评估量表的身体功能领域被推荐用于脑瘫的早期检测，14该量表既可以通过远程方式也可以面对面方式进行评估，14这符合更大规模研究的其他目标。年龄与阶段问卷在低收入和中等收入国家中应用广泛且易于操作，本研究对其进行了翻译和文化适配。认知功能则通过幼儿发展评估量表的认知功能领域来评估。目前尚无孟加拉国或其他低收入和中等收入国家关于该量表标准化数据的报道，27同样也缺乏高收入国家与这些国家之间标准化认知评估数据的对比，28因此仍使用高收入国家的标准化数据。沟通功能、问题解决能力及个人社交能力则通过年龄与阶段问卷的相关领域来进行评估。

脑瘫婴儿的额外变量：脑瘫的类型和部位是通过全球范围内广泛使用的脑瘫登记系统中的脑瘫描述表来评估的。脑瘫的运动功能严重程度则通过扩展修订版粗大运动功能分类量表、粗大运动功能测量表-66以及迷你手动能力分类系统来进行评估。扩展修订版粗大运动功能分类量表是一种针对脑瘫儿童粗大运动功能的五级分类系统，29此前已在孟加拉国使用过。4 31在24个月时，使用了该量表0–2岁年龄段的描述标准。脑瘫的运动功能严重程度被分为“可能能够行走”和“很可能无法行走”两类。所谓“很可能无法行走”的脑瘫，是指在24个月时无法独立坐起，即根据粗大运动功能测量表第25项的评分，得分为0（不会主动向前倾）或1（会向前倾但无法重新坐直）。迷你手动能力分类系统是一种针对1–4岁儿童手动能力的五级分类系统。30

偏差：在高收入国家标准化的发育功能评估工具在低收入和中等收入国家使用时存在一定的局限性。28为尽量减少偏差，我们选择了全球范围内最可靠、最有效的脑瘫婴儿发育功能评估工具，优先选择在孟加拉国或类似地区有最佳心理测量学证据的工具，并结合当地实际情况谨慎解读研究结果。

统计方法：通过单变量Cox比例风险回归模型，识别与死亡风险相关的临床及人口统计学特征；利用Kaplan-Meier曲线估算不同诊断类别的生存概率并进行比较。汉默史密斯婴儿神经系统检查的得分则依据先前已公布的最佳得分标准进行解读。20对于24个月内的发育轨迹，则根据标准化数据使用均值和标准差来描述，而对于有序数据或区间数据则使用中位数和四分位数范围来描述。在DAYC-2标准分数中存在地板效应，且大多数患有脑瘫的婴儿在DAYC-2的PD和CD测试中的得分低于50分，因此将原始分数视为连续变量，用于可视化这些发展轨迹。诊断组间的差异通过独立t检验（针对标准化数据）或Kruskal-Wallis检验（针对有序数据）进行检测，必要时应用Bonferroni校正以控制多重检验问题，从而保持5%的整体显著性水平。所有分析均使用R V.4.1.0软件完成。

研究报告遵循《加强流行病学观察性研究报告指南》（STROBE）的要求。

共有227名有患脑瘫风险的新生儿被纳入研究。到24个月大时，61名婴儿（27%）死亡，另有30名婴儿（13%）失去随访。在24个月时接受面对面评估的125名存活婴儿中，29%被诊断为脑瘫，10%被诊断为发育迟缓，61%没有已知的残疾或发育迟缓情况（见图2）。表1总结了所有研究参与者的基线临床和人口统计学特征。

图2：研究参与者流程图。

表1：研究参与者特征（n=227）

生存情况及早期死亡风险因素
在61名死亡的婴儿中，有60名的死亡日期已知。死亡的中位年龄为41天（范围3–403天）。死亡风险在出生后的前3个月内最高（见图3），并且与多胎妊娠（多胎 vs 单胎：HR 6.66；95% CI 2.08至21.32）、严重新生儿脑病（脑病等级3级 vs 1–2级：HR 2.40；95% CI 1.29至4.440）以及早产的替代指标——皮肤过薄（HR 1.87；95% CI 1.03至3.40）显著相关（详见在线补充表S2）。

图3：使用Kaplan-Meier生存曲线显示的随时间变化的生存概率。(A)整体情况，(B)按新生儿脑病等级分类，(C)按出生胎数分类。NE指新生儿脑病。

后续的所有研究结果仅针对24个月时接受面对面评估的存活婴儿（n=125），并按三种诊断组（脑瘫、发育迟缓及无已知残疾或发育迟缓）进行报告。

各诊断组的神经发育轨迹
表2列出了3个月、12个月和24个月时的HINE评分。由于COVID-19的限制，只有31名婴儿能够在3个月时安全地接受面对面评估。几乎所有脑瘫婴儿在3个月、12个月和24个月时的HINE评分都≤66，且大多数评分低于40分。在三个时间点上，脑瘫婴儿与无残疾婴儿的HINE评分中位数存在显著差异，而在12个月和24个月时，脑瘫婴儿与发育迟缓婴儿的评分也存在显著差异。所有发育迟缓婴儿在3个月时的评分都≤66，但在12个月和24个月时，大多数婴儿的评分≥73，这一趋势在24个月时的无残疾婴儿中也有所体现。没有任何婴儿因常规临床护理而接受过神经影像学检查。

表2：不同诊断组在3个月、12个月和24个月时的Hammersmith婴儿神经学检查总评分

各诊断组的发育轨迹
图4展示了发育轨迹的总结，而构成该总结图的详细数据则见于在线补充表3和表4。

图4：不同诊断组（n=125）的神经发育和发育轨迹。所用评估工具包括：ASQ-3年龄与阶段问卷第三版（包含大运动能力和精细运动能力部分）、CD认知领域评估、DAYC-2幼儿发展评估第二版（包含身体发育和认知发展部分）、FM精细运动能力评估、GM大运动能力评估、HINE Hammersmith婴儿神经学检查、PD身体发育领域评估、PDMS-2 Peabody发育运动量表第二版。

运动发育
使用PDMS-2 TMQ评估的运动发育能力，脑瘫婴儿在3个月、12个月和24个月时的评分均显著低于发育迟缓婴儿和无残疾婴儿。在3个月时，发育迟缓婴儿与无残疾婴儿的PDMS-2 TMQ评分无显著差异（p=0.376）。到了12个月时，发育迟缓婴儿的PDMS-2 TMQ平均评分显著低于无残疾婴儿（p=0.002）。PDMS-2的大运动能力商数和精细运动能力商数的趋势也类似。在12个月到24个月期间，三个诊断组的TMQ评分均有所下降。在24个月时，面对面的DAYC-2身体发育评估显示，脑瘫婴儿的原始评分均值显著低于发育迟缓婴儿和无残疾婴儿。不过，在12个月时，发育迟缓婴儿与无残疾婴儿的评分无显著差异（p=0.392），而在24个月时，可能能够行走的脑瘫婴儿与发育迟缓婴儿的评分也无显著差异（p=0.012）。在远程进行的DAYC-2身体发育评估中，直到18个月时，发育迟缓婴儿与无残疾婴儿的原始评分均值仍无显著差异（p<0.001），24个月时也是如此（p<0.001）。相比之下，从6个月开始，脑瘫婴儿的评分就显著低于发育迟缓婴儿（p<0.001）和无残疾婴儿（p<0.001）。

认知发育
从6个月开始，无论是在面对面评估还是远程评估中，脑瘫婴儿在DAYC-2认知发展领域的原始评分均值均显著低于发育迟缓婴儿和无残疾婴儿（p<0.001）。而发育迟缓婴儿与无残疾婴儿的认知发育轨迹在24个月之前均无显著差异（p<0.001）。

沟通、问题解决以及个人和社会发展能力
在12个月和24个月的面对面评估中，脑瘫婴儿在ASQ-3沟通能力方面的总分显著低于发育迟缓婴儿和无残疾婴儿（p<0.001）。问题解决以及个人和社会发展能力的轨迹也与沟通能力的发展轨迹类似。

脑瘫：可能能够行走的与无法行走的对比
图5总结了能够行走的脑瘫婴儿与无法行走的脑瘫婴儿在神经发育和发育轨迹方面的差异。

图5：脑瘫婴儿的神经发育和发育轨迹（n=36）。所用评估工具包括：ASQ-3年龄与阶段问卷第三版、CD认知领域评估、CP-A能行走的脑瘫、CP-NA无法行走的脑瘫、DAYC-2幼儿发展评估第二版（包含身体发育和认知发展部分）、GMFM-66大运动功能评估量表第66版、HINE Hammersmith婴儿神经学检查、PD身体发育领域评估、PDMS-2 Peabody发育运动量表第二版。

运动类型、分布及严重程度
这些婴儿中，大部分属于痉挛型运动障碍（72.2%），另有19.4%的婴儿同时伴有肌张力障碍；少数婴儿被归类为运动失调型（2.8%）、共济失调型（2.8%）和肌力低下型（2.8%）。在33名痉挛型脑瘫婴儿中，2名（6.1%）为单侧脑瘫，31名（93.9%）为双侧脑瘫，其中包括双瘫（4名）、三瘫（4名）和四瘫（23名）。

大运动能力严重程度被分为GMFCS E&R I级（5.5%）、II级（11.0%）、III级（19.4%）、IV级（13.9%）和V级（50.0%）。手部动作能力被分为MiniMACS I级（2.8%）、II级（16.7%）、III级（13.9%）、IV级（16.7%）和V级（50.0%）。总体而言，81%的脑瘫婴儿很可能无法行走。

运动发育轨迹
在3个月时，基于PDMS-2 TMQ评分的平均值来看，可能能够行走的脑瘫婴儿与无法行走的脑瘫婴儿的发育轨迹无显著差异，分别为76.0（标准差4.4）和75.6（标准差4.7），p=0.907。到了12个月和24个月时，两组的发育轨迹出现分化，可能能够行走的婴儿的平均评分明显高于无法行走的婴儿：12个月时为70.3（标准差12.1）对比48.7（标准差4.8）；24个月时为56.0（标准差13.3）对比40.8（标准差2.1），p<0.001。在3个月时，可能能够行走的脑瘫婴儿与发育迟缓婴儿的PDMS-2 TMQ评分均值无显著差异（p=0.081），但到了12个月和24个月时，两组的发育轨迹出现显著差异（p<0.001和p=0.008）。

在3个月时，可能能够行走的脑瘫婴儿的GMFM-66评分（中位数=13.9；四分位数区间13.1–17.0）与无法行走的脑瘫婴儿的评分（中位数=12.4；四分位数区间11.9–12.9）无显著差异（p=0.216）。到了12个月时，可能能够行走的脑瘫婴儿的评分显著更高（中位数=35.9；四分位数区间32.0–38.9），而无法行走的婴儿的评分为中位数=15.0；四分位数区间9.8–18.3），差异具有显著性（p<0.001），这一差异在24个月时依然存在（中位数=40.0，四分位数区间36.8–54.9对比中位数=17.6，四分位数区间11.9–26.7；p<0.001）。在24个月时，86%的可能能够行走的脑瘫婴儿和45%的无法行走的脑瘫婴儿有GMFM-66评分数据，而12个月时这一比例为100%。

在12个月之前，可能能够行走的脑瘫婴儿与无法行走的脑瘫婴儿在DAYC-2身体发育领域的原始评分均值无显著差异（p<0.001）。

认知发育轨迹
从12个月开始，可能能够行走的脑瘫婴儿在DAYC-2认知发展领域的原始评分均值显著高于无法行走的脑瘫婴儿（p<0.001）。在12个月和18个月时，可能能够行走的脑瘫婴儿在面对面评估中的评分显著低于发育迟缓婴儿（p<0.001），但在24个月时则无显著差异（p=0.063）。

沟通、问题解决以及个人和社会发展轨迹
在面对面评估中，无法行走的脑瘫婴儿在ASQ-3沟通能力方面的评分显著较低。问题解决以及个人和社会发展能力的轨迹也与沟通能力的发展趋势相似。

讨论
这项前瞻性队列研究首次全面分析了孟加拉国一家新生儿重症监护室中那些有患脑瘫风险的新生儿的早期生存率、诊断结果、神经发育及发育状况。这些发现为高风险婴儿的早期发展轨迹提供了重要新见解，也为全球范围内更早发现脑瘫并采取干预措施提供了支持。

生存情况及早期死亡风险因素
在这项研究中，近三分之一的婴儿在24个月之前死亡，其中大多数死亡发生在出生后的前3个月内，这一情况与全球报告中关于新生儿期死亡率最高的结论一致。如此高的死亡率表明，来自低收入国家的脑瘫患病率估算可能存在生存偏差。尽管自1990年以来，全球新生儿死亡率已从每1000名活产婴儿中有37例死亡降至17例死亡，但2023年时，撒哈拉以南非洲和南亚地区的新生儿死亡率仍分别处于较高水平，为每1000名活产婴儿中有26例和22例死亡。要进一步降低新生儿死亡率，就需要改善新生儿出生时的护理以及患病新生儿的救治工作，而在世界一些条件较差的地区，提供此类护理仍然面临诸多挑战。

在这项研究中，多胎妊娠和新生儿脑病是导致新生儿死亡的重要因素，这为预防工作指明了潜在的重点方向。虽然在低收入国家提高婴儿的存活率可能会增加存活婴儿中脑瘫的患病率，但来自高收入国家的证据表明，通过有效的围产期护理，可将脑瘫的发病率降低多达40%，因此，改善围产期护理或许可以缓解这种上升趋势。多胎妊娠、新生儿脑病等级以及早产都被确定为死亡风险的显著预测因素。在低收入国家，多胎妊娠的死亡风险早已被人们所熟知，而加强针对多胎妊娠的产前及围产期护理已被证明可以有效降低死亡率。然而，在低收入国家，针对新生儿脑病的有效干预措施仍然十分有限，尤其是HELIX试验表明，在这类地区对新生儿实施治疗性低温疗法反而会增加死亡风险。因此，低收入国家需要制定更明确的定义、预防策略以及适合当地情况的干预措施。虽然选择皮肤过薄作为极早早产的替代指标，但由于其主观性较强且特异性较差，这一研究结果应谨慎解读。

诊断组
在24个月时接受面对面评估的125名婴儿中，29%被诊断为脑瘫，10%被诊断为发育迟缓，61%没有已知的残疾或发育迟缓情况。尽管没有残疾的婴儿比例相对较高，但这些研究结果仍支持用于识别有脑瘫风险婴儿的纳入标准是合理的。因此，这些标准或许有助于在低收入国家及早识别和监测高风险婴儿。虽然本研究中将发育迟缓定义为至少在一个发育领域中的评分低于正常值的2个标准差，这一定义在高收入国家较为常见，但由于低收入国家缺乏本地制定的标准化数据及定义，这可能影响了发育迟缓婴儿的比例。

各诊断组的神经发育轨迹
在12个月和24个月时，HINE评分能有效区分三种诊断组。大多数脑瘫婴儿的评分≤66，这一结果与意大利一家新生儿重症监护室的研究结果一致。然而，在本研究中，大多数没有残疾的婴儿评分≥73，而意大利研究组中婴儿的评分则大多高于67。与意大利研究组类似，本研究中发育迟缓的婴儿在3个月时的评分≤66，但在12个月和24个月时评分则≥73。这些差异表明，高收入国家制定的评估阈值可能无法完全反映低收入国家婴儿的正常神经发育水平，这就凸显出在低收入国家开展针对当地情况的验证工作的必要性。该研究群体无法进行神经影像学检查，这一情况在许多低收入和中等收入国家都很常见。14这些研究结果支持在缺乏常规神经影像学检查条件的情况下，将HINE作为可量化评估工具来实际应用。不同诊断组之间的发育轨迹：通过PDMS-2 TMQ和GMFM-66对运动发育情况的评估显示，患有脑瘫、发育迟缓以及无已知残疾的婴儿之间存在早期且持续的差异，其中患有脑瘫的婴儿从3个月大时起就表现出明显较低的评分。三个诊断组的PDMS-2标准分数在12到24个月之间均出现下降。这可能反映出文化和环境因素对测试表现的影响，因为PDMS-2中的一些任务对于孟加拉国农村地区的婴儿来说可能较为陌生。这些发现凸显出目前关于以高收入国家标准为基准的运动发育评估工具在跨文化情境下的有效性问题，以及开发具有文化适应性的发育评估工具的必要性。尽管PDMS-2仍是评估脑瘫婴儿运动发育最有效且可靠的工具，但在此研究群体中解读其评分时需谨慎。DAYC-2的原始得分显示，从6个月大开始，患有脑瘫的婴儿与患有发育迟缓及无已知残疾的婴儿之间就存在明显差异。鉴于孟加拉国超过三分之一的脑瘫儿童存在认知障碍，42而且相关指南也建议尽早进行认知监测，这些发现进一步强调了早期识别的重要性，以便及时实施有效的干预措施。43虽然在高收入国家已有针对脑瘫婴儿的有效认知干预方法被证实有效，43 44而在低收入和中等收入国家，也有针对非脑瘫儿童的颇具前景的干预方案，45但及时识别有认知障碍风险的婴儿仍然至关重要，这样才能让他们获得适当的干预和支持。对于通过远程方式完成的DAYC-2评估结果需谨慎解读，因为这些评估工具是从英语翻译成孟加拉语的，却没有再翻译回英语，这可能导致照顾者对评估内容的理解与报告存在不一致。尤其在一些难以进行面对面随访的地区，迫切需要经过本地验证、适合通过手机使用的认知评估工具。沟通能力、问题解决能力以及个人社交发展领域也存在类似的考量问题。脑瘫：可能能行走与不能行走在被诊断为脑瘫的婴儿中，81%很可能无法独立行走，这一比例与孟加拉国及其他低收入和中等收入国家的现有报告一致，那些国家的71–73%的儿童被归类为GMFCS III-V级。31 42尽管有证据表明，诸如助行器和站立架之类的辅助技术对无法独立行走的脑瘫儿童有效，46但在低收入和中等收入国家，这类辅助技术的可用性仍然十分有限，仅有12.7%的脑瘫儿童能够使用到这些辅助技术。31如此高比例的无法独立行走的脑瘫儿童状况，迫切需要针对性强的支持，帮助这些儿童及其家庭能够正常生活并参与日常事务。根据是否能够独立行走，这些儿童的发育轨迹存在显著差异，无法独立行走的脑瘫婴儿的运动发育进展相对较慢。而能够独立行走的脑瘫婴儿与发育迟缓的婴儿在认知发育轨迹上则没有明显差异，因此对这两组儿童进行长期跟踪研究，有助于更深入地了解他们的认知发育情况。研究的优势与局限性：这项研究是孟加拉国首个针对新生儿重症监护室中可能有脑瘫风险的婴儿所开展的前瞻性发育队列研究。研究中使用了最佳实践类的评估工具，并尽可能根据当地实际情况进行了调整。在新冠疫情导致的各种干扰期间，通过结合面对面评估和远程评估的方式，保证了数据收集的连续性，这也是该研究的一个显著优势。不过，这项研究也存在一些局限性。远程评估工具没有经过回译，而且其在低收入和中等收入国家环境中的心理测量学特性也尚未得到验证。尽管PDMS-2和DAYC-2等发育评估工具已得到全球认可，但它们可能无法完全反映当地的文化观念中对儿童发育的期望。由于数据缺失或依赖于对末次月经日期的回忆，一些关键的新生儿死亡风险因素，如低出生体重或孕周小于32周，也无法得到全面评估，而众所周知，在文化素养较低的地区，依靠回忆得到的数据准确性较低。47未来的研究可以通过采用新的新生儿评分系统，比如The New Ballard评分或Dubowitz评分，来进一步完善基于孕周的风险评估模型。47最后，即便在高风险群体中，死亡或被诊断出患有神经异常并且有相应症状的婴儿比例也高于预期。这可能是因为婴儿在出生后出现并发症后，往往要经过传统医者的初步处理，才会延迟前往医疗机构就诊。48此外，自付医疗费用等其他障碍也可能进一步限制他们及时获得治疗的机会。49虽然孕妇获得医疗服务的情况已经有了很大改善，49但对于高风险婴儿而言，公平地获得新生儿重症监护服务仍是一个亟待解决的难题。由于该研究群体中存在多种合并症，因此有可能出现了神经异常情况的过高估计。结论：该研究群体中较高的死亡率证实了存在生存偏差现象。在存活下来的婴儿中，有三分之一被诊断出患有脑瘫，而且其中大部分很可能无法独立行走。脑瘫儿童的运动发育迟缓在3个月大时就已经可以察觉，而认知发育迟缓则在6个月大时就能显现。这些研究结果凸显出，在低收入和中等收入国家，迫切需要制定具有文化适应性、针对脑瘫的、基于证据的早期评估和干预计划，以此提高那些可能有脑瘫风险的婴儿的生存率，以及他们的神经功能和发育状况。