综述：中国专家关于脑瘫诊断定义的共识

《BMJ Paediatrics Open》：Chinese expert consensus on the diagnostic definition of cerebral palsy

　　摘要
目的：通过明确脑损伤的时间节点、非进展性的定义以及遗传因素的作用，规范中国脑瘫的诊断标准。方法：2025年，中国儿科协会康复亚专业组采用了改良的德尔菲法。共有33位来自儿科神经学、康复医学、遗传学和流行病学的国内专家参与其中。该过程包括文献回顾、多次草案起草以及两轮匿名投票。当共识达成率≥80%时即被视为最终标准。结果：确立了三个核心诊断要素：（1）从胚胎期到3岁期间发生的发育中的大脑的非进展性损伤；（2）非进展性表现为5岁前已获得的运动能力指标无退化；（3）遗传因素在脑瘫发病机制中起重要作用，当满足特定标准时可将其归类为“因遗传变异导致的脑瘫”。同时指出，脑部MRI、整体运动评估和汉默史密斯婴儿神经系统检查是早期诊断的关键工具。结论：这一更新的专家共识使中国的脑瘫诊断标准与神经发育学和基因组学领域的最新进展相一致，有助于实现早期、准确的诊断，指导遗传学评估，并推动中国各医疗系统之间的规范化临床实践。

要点：
该共识通过明确时间范围、非进展性特征及遗传因素的作用，规范了中国脑瘫的诊断标准。脑损伤发生于胚胎期至3岁之间，诊断时无需要求5岁前已获得的运动能力出现退化。遗传因素在脑瘫发病中起着重要作用，建议对高危儿童进行基因检测，以提高诊断准确性，便于早期干预并为其生育提供指导。

引言
脑瘫是一组影响运动和姿势的永久性疾病，其病因在于胎儿或婴儿大脑发育过程中的非进展性障碍。脑瘫仍是儿童期运动功能障碍的最主要原因，全球患病率为每1000名活产儿中有1.6至3.4例。过去，脑瘫常与围产期缺氧缺血事件相关，但现在人们认识到它是一种由遗传、感染、代谢和血管因素等多种原因共同导致的疾病。自19世纪以来，脑瘫的概念和分类经历了显著变化。1862年，威廉·利特尔首次描述了与围产期损伤相关的痉挛性运动障碍，1889年威廉·奥斯勒提出了“脑瘫”这一术语。后来西格蒙德·弗洛伊德将各种婴儿运动障碍统称为“婴儿脑性瘫痪”。20世纪中期的定义强调了产前或围产期非进展性脑损伤。巴克斯和穆奇等人逐渐将脑瘫视为一种异质性综合征。2006年的国际共识将脑瘫定义为一系列运动和姿势发育障碍，强调早期脑损伤及其相关缺陷。麦金太尔等人则明确了脑损伤的发生时间范围为胚胎期至2岁。美国儿童神经病学学会在2024年以及丹等人也提出了新的观点，旨在进一步明确脑损伤的时间、进展标准，并排除类似神经退行性疾病的病例。尽管有了这些进展，诊断上的不确定性仍然普遍存在。2022年美国儿童神经病学学会的一项调查显示，88%的儿科神经科医生在应用2006年的诊断标准时遇到困难，主要原因是年龄参数、进展定义以及遗传因素方面的模糊性。为解决这些问题并使国内诊疗标准与国际最新标准保持一致，中国儿科协会康复亚专业组开展了结构化的德尔菲共识制定工作。

范围与方法
本共识针对诊断中的三个关键模糊点：（1）脑损伤的时间范围；（2）非进展性的操作性定义；（3）遗传因素的分类。该研究采用了改良的德尔菲法，共有33位来自儿科神经学、康复医学、遗传学和流行病学的专家参与。共识制定过程包括文献回顾、多次草案起草，以及2025年3月至6月间进行的兩轮匿名德尔菲投票。那些获得≥80%共识支持的条款被纳入最终共识，未达到此标准的则需修改后再进行投票。整个投票过程的响应率为93.9%，两轮投票的共识达成率在83.9%至96.8%之间。所有专家均声明了自己没有利益冲突，且评审意见经过匿名处理，以减少潜在偏见。

共识条款

脑瘫的时间范围
2006年的脑瘫定义使用了“早期大脑发育”这一表述，而2024年美国儿童神经病学学会的定义则明确指出了从胚胎期到2岁的时期。相比之下，丹等人的定义以及中国的相关指南则将“早期发育”定义为从胎儿期到出生后2至3岁，这反映出不同的解读方式。这种模糊性带来了诸多问题：发育时期的具体时间节点不明确，症状出现的时间也没有明确界定，可用的诊断时间窗口也不固定。这些不确定性会严重影响临床实践、国际上不同医疗系统之间的诊断一致性，以及患者享受社会政策福利的机会。本共识综合了多学科证据，认为3岁是脑瘫诊断的关键时间点。从神经发育角度来看，3岁时许多重要的成熟过程已经完成，包括突触修剪（优化神经回路）、皮质脊髓髓鞘形成（提升运动效率），以及基底节和小脑网络的功能成熟。此时大脑体积已达到成人大小的80%至90%，结构也趋于稳定。

神经病理学证据
从受孕到3岁是脑瘫相关脑损伤的高发期。

行为学关联
基本运动技能和认知语言能力通常在3岁左右趋于稳定，因此可以较为准确地检测出异常表现。

社会制度背景
3岁的入学年龄与中国及全球的发育监测体系相契合，有利于早期干预的开展。

临床验证
根据数十年的观察数据，大多数脑瘫患儿在3岁之前就会出现可检测到的异常迹象。如果将诊断时间范围扩大到更晚，可能会因纳入后期出现的运动障碍而稀释疾病的特异性，从而影响对真正由神经发育问题引起的脑瘫的诊断。

专家关于脑瘫诊断时间范围的共识（6个月至3岁0个月）：

脑损伤的时间
脑瘫是由于从胚胎期到3岁期间发育中的大脑受到非进展性损伤所导致的。在此之后发生的脑损伤若导致永久性运动障碍，则被归类为后天性运动障碍，不属于脑瘫范畴。

症状出现的时间
运动症状必须在3岁之前出现，这一时间点与运动技能发展的自然进程相符。对于少数在3岁之前就已出现脑损伤并出现功能缺陷的脑瘫患儿，即便其在3岁之后才被发现这些缺陷，也可做出诊断。

早期诊断的可行性
通过使用标准化工具，早在矫正年龄3至6个月时就可以对脑瘫进行可靠诊断。整体运动评估和汉默史密斯婴儿神经系统检查能够提供有效的早期运动功能障碍指标，而脑部MRI——尤其是在足月或出生后5个月内进行时——则能帮助发现大脑结构的异常，从而提高诊断的准确性，并为早期干预提供依据。

脑瘫的非进展性特征
脑瘫的诊断核心仍在于运动功能障碍的表现，“非进展性”这一标准自20世纪50年代被正式提出后一直作为重要诊断依据。这一标准的前提是需要解决两个关键问题：一是“非进展性”具体指的是静态的神经病理学变化、临床表现稳定，还是两者兼有；二是进展评估的时间框架和量化标准是什么。目前的权威定义，包括2006年的国际共识以及中国的相关指南，都明确提到了神经病理学损伤的非进展性。然而，由于临床条件的限制，难以通过影像学或组织病理学长期监测病变情况。基于这一现实，2024年美国儿童神经病学学会的共识将这一标准调整为“5岁时的临床表现稳定”，以症状稳定性作为实际评估标准，同时强调需要建立统一的进展评估时间框架。本共识的依据来自多方面证据：到5岁时，大脑的核心发育已经完成，灰质密度稳定，皮质运动通路的髓鞘化也已完成，结构连接也趋于稳定。此外，5岁时孩子的心理运动能力也已成熟，大肌肉和小肌肉技能都发展到更为精细的阶段，认知发展则进入皮亚杰的具体运算阶段，此时孩子的语言和社交能力也更为成熟，便于进行可靠的评估。更重要的是，《大运动功能分类系统》也以5岁作为确定稳定运动功能基线的标准。5岁之后如果出现功能下降，则需要全面重新评估，以排除神经退行性疾病的可能性。临床上所谓的“进展”是指已获得的运动技能出现丧失，或者认知/语言功能出现新的衰退。由于感染、癫痫发作、骨科并发症等其他非脑瘫因素导致的暂时性功能退化，则不符合这一标准。

脑瘫诊断中的遗传因素
脑瘫的病因学观念已经发生了巨大变化，从以往以围产期损伤为主，到现在也认识到胚胎期因素的重要性。过去十年中，高通量测序技术在各临床领域的广泛应用推动了这一变革。研究表明，脑瘫存在大量的遗传学影响因素，包括致病的单核苷酸变异、拷贝数变异以及染色体异常。2017年国际脑瘫基因组学联盟的成立是一个重要转折点，通过多次全球会议，人们对脑瘫的发病机制有了更深入的了解，也因此出现了“因遗传变异导致的脑瘫”以及“诊断混淆概念”等具有争议的分类。最新的基因组学研究进一步重新定义了脑瘫的病因结构，表明在不同人群中遗传因素都起着重要作用。多项研究显示，儿童群体的分子诊断率明显低于成人群体，仅为10.5%至26.9%。而在伴有神经发育障碍的患儿中，分子诊断率则高达32.9%至50%，而仅有运动症状的患儿中这一比例仅为11.2%。从变异类型来看，致病的或可能致病的变异包括单核苷酸变异/插入缺失、拷贝数变异以及线粒体突变，其中TUBB4A、SPAST和COL4A1基因的突变频率最高。在脑瘫患者中还发现了合子后突变。从临床治疗角度来看，8.5%至39.4%的分子诊断结果具有临床治疗意义，但由于有17.7%的变异属于意义不明的变异，因此在解读这些结果时需要格外谨慎。从遗传异质性和疾病分类角度来看，2024年的一项系统评价表明，脑瘫存在极高的遗传异质性，共有85个二级基因，而一级基因如ATL1、COL4A1、GNAO1、KIF1A、SPAST、TUBA1A则在至少两项研究中得到了验证。不过，大约60%的研究表明，当前的表型分析方法存在不足，这会影响脑瘫的分类。现有证据表明，由于一些不符合严格诊断标准的病例也被纳入脑瘫群体，导致其中混入了具有不同发病机制的神经遗传性疾病，这不仅影响了分子诊断的结果，也使得脑瘫的病因难以明确。目前尚未解决的问题包括：首先，脑瘫的遗传异质性极高，有数百个候选基因，远远超出了传统单基因疾病的范畴；其次，除了核心的运动功能障碍外，还常常出现多种神经发育障碍，即表型多效性；第三，与脑瘫相关基因相关的神经退行性疾病往往被低估；第四，变异的致病性不明确，意义不明的变异较为常见；第五，基因型与表型之间的关联缺乏充分的验证。因此，关于该疾病的分类仍存在显著争议。2022年ACNS的一项调查就反映了这一情况，仅有54%的专家支持将“由基因变异导致的脑瘫”作为诊断依据，因为人们担心其具有进行性症状，而这正是导致分类分歧的核心原因。14在中国学术界也存在类似的争议。脑瘫的发病机制本质上涉及基因与环境之间的动态相互作用，可通过三种病因模式来体现：（1）由非遗传因素引发的以环境为主的发病机制（如围产期中风、缺氧缺血性脑病、核黄疸、感染性脑炎）；（2）基因与环境的相互作用，即遗传修饰因子的影响（如VEGF多态性会增加早产儿白质损伤的风险；COL4A1突变会增加产前或分娩时脑部缺血的风险32；APOE多态性也与脑瘫的易感性相关37）；（3）由单基因引起的发病机制（例如，微管基因相关的双侧皮质畸形会导致痉挛性双瘫）。17这一分类与中国2019年的遗传病因共识相一致，39分子诊断的检出率（30%–40%）也表明遗传因素在脑瘫的发病中起着重要作用。7 27 32尽管存在诊断准确性差异、长期病情发展模式不明，以及在这一大群体中某些基因与脑瘫表型之间的因果关系尚不清晰等挑战，但这些限制并不妨碍将遗传病因纳入脑瘫的致病因素范畴。关于脑瘫遗传诊断相关争议的专家共识：遗传因素的作用最近的基因组研究显示，高达30%–40%的临床诊断为脑瘫的儿童携带致病性或可能致病的基因变异，尤其是在没有围产期风险因素的情况下。6 7 27遗传因素是脑瘫多因素病因谱中不可或缺的组成部分。遗传检测的指征对于表现出表1右侧列出的≥1项“警示信号”的脑瘫儿童，强烈建议进行遗传评估。首选三重外显子组或全基因组测序。28 39 40表1•疑似脑瘫儿童的遗传检测警示信号由基因变异导致的脑瘫的诊断标准若满足以下条件，则可作出该诊断：（1）具有与脑瘫一致的运动症状；（2）5岁前已获得的发育技能没有出现退化；（3）存在与特定稳定运动表型相关的已确认的致病性基因变异（如微管基因相关的畸形）（表2）。表2•脑瘫核心诊断标准总结排除标准遗传易感修饰因子（如APOE多态性）；尚未得到充分验证的基因型与表型之间的关系；那些明确与神经退行性疾病相关的基因。需排除类似脑瘫表现的经典遗传综合征或神经退行性疾病（如雷特综合征、安格尔曼综合征、线粒体脑病、脊髓小脑性共济失调、伴有灰质和白质异常的遗传性痉挛性截瘫等），应依据其根本病因进行诊断，并辅以功能描述（如痉挛性双瘫）。40新遗传性疾病的整合随着新的基因与表型关联的发现，只要符合标准的临床和发育诊断标准，那些稳定的、早期发作的运动障碍也可能被归类为由基因变异导致的脑瘫。实施考虑事项将其纳入临床路径：更新的诊断算法应包含这些标准，以及早期筛查工具和警示信号评估方法。培训与能力建设：对基层医生和社区医生的培训对于提高早期识别能力及及时转诊进行遗传评估至关重要。遗传咨询：应让经过认证的遗传咨询师加入多学科团队，协助解读检测结果并与患者家庭进行沟通。政策与报销：国家政策应扩大早期神经发育筛查、先进影像学检查以及下一代测序技术的覆盖范围。数据收集与研究：需要建立多中心登记系统并开展纵向研究，以验证这些标准，促进标准统一，并进一步明确基因型与表型之间的关系。中国实施面临的挑战：尽管这一诊断框架具有重要的临床意义，但在中国的实施过程中仍面临诸多障碍。城乡之间医疗基础设施的差异影响了人们获取早期诊断工具和先进影像学检查的机会。尤其是非三级医疗机构，遗传检测的可用性和可负担性仍然有限。基层医疗服务提供者知识水平的不足可能会延误诊断或转诊。此外，遗传检测和早期干预服务的报销政策也不够完善。要克服这些挑战，需要在医生培训、卫生系统整合以及政策改革方面做出共同努力。结论这份专家共识提出了一个基于证据且标准化的脑瘫定义，明确了三个核心原则：（1）脑瘫源于胚胎期至3岁期间发生的非进行性脑损伤；（2）3岁前必须出现运动症状，且5岁前已获得的发育技能不会退化；（3）遗传因素是脑瘫发病机制中不可或缺的部分。通过将诊断实践与基因组学和神经发育科学领域的最新进展相结合，这一框架有助于实现更早、更准确的诊断，推动个性化治疗，同时提高患者获得适当治疗的几率。未来还需要进一步的国际验证和标准统一工作。局限性需考虑到几点局限性。首先，这些共识建议所依据的高质量证据数量有限。其次，所采用的改良德尔菲法并未纳入患者及其家属的意见，可能遗漏了有关护理重点的重要见解。第三，共识中规定的3岁这一诊断年龄上限仍存在争议，这反映出标准化与临床敏感性之间的矛盾。第四，当前框架未能充分应对遗传病因带来的伦理问题，比如如何处理未确定意义的变异，以及这些变异对患者家庭的心理社会影响。最后，由于这份共识主要基于中国国内的情况而制定，其在国际上的普遍适用性可能有限。