《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》：Hypophosphatemia as a Marker for Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome in Chimeric Antigen Receptor T Cell Recipients
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背景：低磷血症是接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗患者的常见电解质异常。其与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关系尚不完全清楚。本研究旨在探讨低磷血症的发生率、发生时间及其临床相关性，以及其与ICANS的关系。方法：研究人员对一家学术中心接受
背景：低磷血症是接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗患者的常见电解质异常。其与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关系尚不完全清楚。本研究旨在探讨低磷血症的发生率、发生时间及其临床相关性，以及其与ICANS的关系。方法：研究人员对一家学术中心接受CAR-T治疗的患者进行了回顾性病历审查。低磷血症定义为CAR-T输注后血磷<2.5 mg/dL。收集ICANS发生时间点和血磷（Pi）最低值出现时间。采用卡方检验或Fisher精确检验评估关联性。使用序数Logistic回归、线性回归、Cox回归和时间依赖性Cox模型评估ICANS与血磷变化趋势的关系。结果：在186例CAR-T受者中，75例为非霍奇金淋巴瘤（NHL），103例为多发性骨髓瘤（MM），8例为急性淋巴细胞白血病。低磷血症发生率为71.5%（95% CI：64.4%–77.8%），其中接受idecabtagene vicleucel（Abecma）治疗者发生率为82.6%，接受axicabtagene ciloleucel（Yescarta）治疗者发生率为75.4%（P=0.002）。在低磷血症患者中，血磷最低值平均为1.78 mg/dL（95% CI：1.7–1.84），中位出现时间为输注后5.94天（95% CI：5.12–6.7；标准差4.78）。低磷血症与ICANS风险增加相关（风险比2.87，95% CI 1.63–5.1，P=0.001），且通常先于ICANS发生，中位提前时间为2天（95% CI：0.83–3.2，P<0.001，Wilcoxon检验）。在NHL患者中，更低的血磷最低值可预测更高的ICANS分级（β=–1.76，P<0.001）。研究结论为：低磷血症在CAR-T治疗后常见，通常发生于第一周内。其与ICANS的时间关联提示存在潜在生物学联系。低磷血症可能作为ICANS的早期预测指标，有必要进一步研究磷酸盐补充作为预防策略以及其作为预测标志物的价值。
该论文发表于《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》期刊，系统探讨了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗受者低磷血症与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）之间的关联，提出低磷血症可能作为ICANS的早期预测生物标志物。
研究背景方面，CAR-T疗法作为个性化肿瘤治疗的重大进展，已被批准用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）。尽管该疗法显示出高缓解率和持久缓解，但其应用伴随着显著的治疗相关毒性，其中最为关注的是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。ICANS影响约20%至70%的患者，与相当的发病率和潜在的死亡率相关。ICANS的发病核心机制为炎症细胞因子驱动的内皮功能障碍导致血脑屏障破坏（blood-brain barrier disruption）。ICANS通常在CAR-T治疗后3至10天发生，患者初期表现为注意力不集中和语言障碍，可在数小时或数天内迅速恶化，出现意识模糊、头痛、脑病、其他局灶性神经功能缺损、危及生命的脑水肿、短暂性昏迷或癫痫发作等症状。尽管这些症状在适当治疗下（以糖皮质激素和支持治疗为主）通常在7至10天内缓解，但部分患者需要更长时间的重症监护室停留。因此，深入理解ICANS的发病机制、开发预测性生物标志物和预防策略成为当务之急。
低磷血症作为CAR-T治疗后的常见电解质异常，近年来受到关注。研究假设低磷血症源于活化CAR-T细胞的高代谢需求，这些细胞在细胞毒活性过程中消耗细胞外磷酸盐。然而，低磷血症与ICANS之间的机制联系仍不完全清楚，相关研究仍较匮乏。正是基于这一现状，研究人员开展了此项回顾性队列研究，旨在探讨低磷血症与ICANS的关联，为低磷血症作为ICANS预测指标的价值提供新的循证依据，以期改善患者预后并指导临床管理策略。
该研究采用的主要关键技术方法包括：来源于美国阿肯色大学医学中心的单中心回顾性队列研究设计，纳入2020年至2024年间186例接受CAR-T治疗的成人患者；血清磷（Pi）水平监测（基线至输注后30天，低磷血症定义为Pi<2.5 mg/dL）；应用时间依赖性Cox比例风险模型评估低磷血症对ICANS的风险比（HR）；多变量Logistic回归、序数Logistic回归分析低磷血症严重程度与ICANS最大分级的关系；采用Wilcoxon符号秩检验分析低磷血症与ICANS发生时间的时间顺序关系；模型调整因素包括年龄、CRS存在、癌症类型、慢性肾病（CKD）和高血压。
研究结果部分，论文设有以下小标题：
**患者特征与低磷血症发生率**：在186例患者中，75例（40%）为非霍奇金淋巴瘤（NHL），103例（55%）为多发性骨髓瘤（MM），8例为急性淋巴细胞白血病。低磷血症总体发生率为71.5%（95% CI，64.4%–77.9%）。中位发生时间为3天，中位血磷最低值出现时间为输注后5.9天（95% CI，5.1–6.7），中位血磷最低浓度为1.78 mg/dL（95% CI，1.70–1.84）。低磷血症发生率因CAR-T产品而异（P=0.002），idecabtagene vicleucel（Abecma）为82.6%，axicabtagene ciloleucel（Yescarta）为75.4%。非洲裔美国人患者低磷血症发生率更高（92% vs. 68%；比值比5.49，95% CI，1.27–49.87；P=0.016）。
**低磷血症与CRS的关联**：校正年龄、CAR-T产品、癌症类型和急性肾损伤（AKI）后，早期低磷血症（输注后≤5天）与CRS发生风险增加相关（比值比2.59，95% CI，1.05–7.14）。低磷血症频率随CRS严重程度增加而升高：3级CRS中85.7%、2级CRS中80.0%、1级CRS中74.8%（P=0.013）。
**低磷血症与ICANS的关联**：低磷血症发生在ICANS之前的患者中，ICANS发生率为47.9%（95% CI，37.5%–58.4%）。低磷血症患者发生ICANS的比值更高（比值比3.4；95% CI，1.59–7.39；P=0.0013）。在同时经历两种事件的患者中，低磷血症先于ICANS发生，中位提前时间为2.0天（95% CI，0.83–3.20；P<0.001，Wilcoxon符号秩检验）。时间依赖性Cox模型（校正年龄、CRS、癌症类型、CKD和高血压）显示，低磷血症与ICANS风险升高相关（HR 2.87；95% CI，1.63–5.10；P<0.001）。模型生存曲线显示低磷血症患者ICANS累积发生率更高。按癌症类型分层后，该关联在NHL中仍显著（比值比12.5；95% CI，3.6–49.1；P<0.001），但在MM中不显著（比值比2.88；95% CI，0.60–27.85；P=0.23）。在NHL患者中，更低血磷最低值与更高ICANS分级相关，每降低1 mg/dL，更严重ICANS的比值增加79%（β=?1.56；比值比0.21；95% CI，0.06–0.71；P=0.015）。MM患者有类似趋势但未达统计学意义。
讨论部分，研究人员首先确认了低磷血症在队列中的高发生率及其与ICANS的时间关系。低磷血症先于ICANS中位2天发生，与ICANS发生风险增加相关，这些发现复制了前期观察结果，并通过更清晰的时间关系加以扩展。机制方面，增殖中CAR-T细胞的高代谢需求可能增加细胞磷酸盐摄取，但血磷下降的幅度和速度与CAR-T细胞扩增动力学不符，提示单纯细胞摄取不足以完全解释该现象。补体激活和内皮损伤也被认为参与ICANS发病机制，研究人员假设可能存在直接肾脏小管内皮损伤导致肾小管磷酸盐丢失或重新分布，以及细胞因子激增相关的急性肾小管功能障碍伴尿磷排泄和全身重新分布等其他机制。
研究人员指出，ICANS目前通过美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准诊断，该标准仅依赖临床发现，可能与其他疾病重叠，因此需要更客观的生物标志物辅助诊断。本研究中低磷血症显著先于ICANS发生，提示潜在的预测关系，与前期报告一致。研究结果与Barker等报道的改良EASIX评分（P-m-EASIX）中添加磷酸盐改善预测性能的结果，以及Tang等观察到的磷酸盐补充降低ICANS发生率和持续时间的研究相呼应。Hayasino等2025年的研究显示，idecabtagene vicleucel所致低磷血症比axicabtagene ciloleucel更频繁、更严重，且不同产品间机制可能存在差异。
研究人员强调，本研究仅纳入基线血磷正常的患者，且低磷血症记录于CAR-T输注后开始，排除了癌症本身导致低磷血症的混淆。ICANS本身与内皮功能障碍相关，而磷广泛分布于血浆、细胞外液、细胞膜、细胞内区室、胶原和骨骼中，因此观察到的显著低磷血症可能并非仅由细胞消耗增加所致。严重低磷血症可导致神经肌肉改变、代谢性脑病、意识模糊和癫痫发作，与ICANS症状重叠；磷酸盐可用性降低可能损害神经元和星形胶质细胞能量代谢，降低神经毒性阈值。这凸显了早期识别和纠正低磷血症的重要性。
临床意义方面，研究人员提出了一个概念性指导模型，将血清磷酸盐趋势纳入CAR-T治疗后早期ICANS风险评估，但强调该模型旨在产生假设而非规定性指导，在推荐常规预防性补充前需要干预性试验验证。
局限性方面，作为回顾性病历审查，存在选择偏倚和记录不完整的固有风险；单中心研究限制了结果向其他人群或临床环境的推广性；样本量相对较小，限制了对细微但临床相关关联的检测能力；同期用药、肾功能和营养状态等混杂因素未完全控制。
研究结论部分原文为：Hypophosphatemia is a common and clinically relevant complication following CAR-T therapy, occurring in most patients. Our findings indicate a temporal relationship in which phosphate nadir often precedes the onset of ICANS, suggesting that serum phosphate could serve as an early biomarker for neurotoxicity risk. These results highlight the potential utility of monitoring phosphate levels to anticipate and manage ICANS, although further studies are needed to elucidate the underlying mechanisms and to determine whether phosphate-directed interventions could mitigate neurotoxicity and potentially enhancing the diagnostic criteria for ICANS。翻译为：低磷血症是CAR-T治疗后常见且具有临床意义的并发症，发生于大多数患者中。研究结果表明，血磷最低值与ICANS发生之间存在时间关系，血磷最低值通常先于ICANS发生，提示血清磷酸盐可作为神经毒性风险的早期生物标志物。这些结果强调了监测磷酸盐水平对于预测和管理ICANS的潜在价值，尽管仍需进一步研究以阐明其潜在机制，并确定以磷酸盐为靶点的干预措施是否能够减轻神经毒性，以及潜在地完善ICANS的诊断标准。
