双靶点STN-SNr深部脑刺激在改善帕金森病步态方面的优势：随机试验的荟萃分析及元回归研究

《BMJ Surgery, Interventions, & Health Technologies》：Superiority of dual-target STN-SNr deep brain stimulation towards gait in Parkinson’s disease: a meta-analysis and meta-regression of randomised trials

　　摘要
目的：评估同时刺激丘脑下核与网状黑质部这一双重靶点深部脑刺激疗法在帕金森病患者中改善步态功能及生活质量的效果。
设计：对交叉随机对照试验进行系统回顾与元分析。
研究范围：截至2025年10月，在PubMed、ScienceDirect和Scopus数据库中进行系统性检索。
参与者：晚期帕金森病患者（病程超过5年），尽管已接受最佳多巴胺能治疗及常规丘脑下核深部脑刺激，仍存在严重的、难以缓解的步态冻结现象。
干预措施：对比仅刺激丘脑下核与同时刺激丘脑下核及网状黑质部的双重靶点深部脑刺激疗法。
主要结局指标：步态冻结程度及生活质量。
结果：共纳入8项交叉随机对照试验（97名患者）。与仅刺激丘脑下核相比，同时刺激丘脑下核及网状黑质部可显著减轻步态冻结现象（标准均值差为?0.39，95%置信区间为?0.73至?0.04，I2值为23.2%）；而生活质量方面未见显著差异（均值差为?0.79，95%置信区间为?1.92至0.34，I2值为0%）。元回归分析显示，对两个靶点施加高频刺激是改善步态的显著调节因素（95%置信区间为?0.96至?0.05，I2值为39.2%）；不良反应多为暂时性且可逆。
结论：对于晚期帕金森病中难以缓解的步态冻结现象，同时刺激丘脑下核及网状黑质部可带来显著临床益处，但这种运动功能改善并未立即转化为生活质量的提升。未来需进一步开展随机对照试验并结合康复治疗，以明确该疗法的更广泛适用性及其长期价值。PROSPERO注册编号为CRD42025632066。

已知相关内容：晚期帕金森病中的步态冻结现象即便在经过最佳多巴胺能治疗及常规丘脑下核深部脑刺激后仍可能持续存在，这表明非多巴胺能通路及脑干运动通路也参与了该症状的形成。已有研究开始探索将网状黑质部作为辅助刺激靶点，但目前相关证据较为零散，且多来自小型交叉试验。

本研究贡献：本元分析表明，同时刺激丘脑下核及网状黑质部比单独刺激丘脑下核更能显著减轻步态冻结现象，且对两个靶点施加高频刺激可能是影响疗效的重要因素。不过，这种步态改善并未带来生活质量的短期提升。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响：这些研究结果支持将双重靶点深部脑刺激作为治疗难以缓解步态冻结现象患者的有效方法，同时也强调了有必要开展长期试验，将神经刺激与结构化步态康复相结合，从而实现真正的生活质量改善。

背景：帕金森病是一种神经退行性疾病，其全球患病率、发病率及死亡率均呈上升趋势。该疾病会导致基底节区域的多巴胺能神经元逐渐衰弱甚至死亡，进而引发运动障碍、震颤、肌肉僵硬及平衡问题等症状。根据世界卫生组织2023年的数据，全球约有850万患者患有此病。最新全球疾病负担研究显示，帕金森病在东南亚地区是第10大常见神经退行性疾病。治疗帕金森病的常用神经外科手术之一即为深部脑刺激术。该手术自20世纪80年代就已为人所知，2003年获得美国食品药品监督管理局批准。现有研究表明，同时刺激丘脑下核与内侧苍白球在改善帕金森病患者运动症状方面的效果相当；而刺激网状黑质部则主要针对步态冻结现象或行走时的姿势不稳定问题。尽管深部脑刺激术已被证实能有效缓解帕金森病患者的运动症状，但在某些临床方面其效果仍存在局限。有研究指出，即使接受了丘脑下核深部脑刺激或使用了多巴胺能药物，晚期帕金森病患者仍可能出现平衡障碍及行走困难，这说明存在治疗抵抗现象。此外，还有一些研究认为，丘脑下核深部脑刺激可能导致患者特定认知功能下降、出现抑郁、痴呆、幻觉以及步态冻结等轴向症状。术后出现的急性步态冻结现象很可能是由于从桥脑脚核到丘脑下核的传入纤维受到干扰所致。由于网状黑质部具有非多巴胺能作用机制，因此被视作治疗帕金森病步态冻结现象的候选靶点。该疗法可通过产生抑制性效应来减轻步态冻结症状。基于这两种疗法的作用机制，有研究建议同时刺激网状黑质部与丘脑下核，以此调节运动功能的整合。目前已有不少研究尝试在帕金森病深部脑刺激术中结合刺激丘脑下核与网状黑质部这两种靶点。除了上述研究缺口外，此类干预措施对帕金森病步态冻结现象的改善效果也可用于评估其与生活质量的相关性。一项针对帕金森病患者的最大规模最新横断面研究显示，步态冻结现象与较差的生活质量之间存在关联。本元分析采用交叉设计框架，整合了各项初步研究的结果。在纳入的研究中，每位参与者均作为自身的对照组，从而有效避免了参与者间的个体差异影响。该设计使得能够针对不同的靶点组合测量干预效果。由于减少了个体差异的影响，这类交叉研究仅需较少的样本量即可检测出治疗效果。因此，本元分析旨在全面评估深部脑刺激术对帕金森病患者丘脑下核及网状黑质部的作用，尤其关注步态冻结现象及生活质量方面的影响。

方法
研究设计：采用系统回顾与元分析方法，对交叉随机对照试验进行综合分析。研究方案已在PROSPERO数据库中注册，编号为CRD42025632066。
检索策略：通过PubMed、Scopus和ScienceDirect三个数据库全面开展计算机化系统文献检索。检索始于2025年10月，使用的关键词包括“帕金森病”“深部脑刺激”“联合治疗”及“步态冻结”，同时在PubMed数据库中还使用了医学主题词，针对ScienceDirect和Scopus则进行了相应调整。各数据库组合的完整关键词详见在线补充材料1。
筛选与数据提取：文章筛选工作借助Rayyan.ai软件（https://www.rayyan.ai/）完成，并以2020年版的PRISMA流程图作为参考框架。首先手动排除重复文章，随后根据文章标题和摘要进行筛选，全文文章也经过同样流程处理。两名作者（RAH和KNB）分别独立评估标题和摘要，若存在分歧，则由第三名作者（SI）协助解决。所有筛选通过的文章均被成功获取，便于后续数据提取。提取的数据包括作者及发表年份、研究地点、研究设计、盲法类型、患者特征（年龄、性别、病程、基线步态冻结严重程度）、问卷类型、随访时间以及测量状态等信息。数据同样由两名作者（RAH和FPSW）独立提取，第三名作者（AS）负责核实数据的准确性并进行统计分析。
研究纳入标准：为确保纳入研究的一致性，研究开始前就明确了相关的纳入与排除标准。纳入标准包括：（1）晚期帕金森病患者，病程超过5年，存在严重的、难以缓解的步态障碍，尤其是步态冻结现象，且经最佳多巴胺能治疗及常规丘脑下核深部脑刺激后仍无改善；（2）采用交叉设计的前瞻性随机对照试验；（3）研究报告了通过标准化工具评估的与步态障碍或生活质量相关的具体指标；（4）文章提供了网状黑质部作为共同刺激靶点的电极定位验证信息。那些患有除帕金森病之外的其他疾病的患者，如糖尿病、心脏病、非糖尿病性周围神经病变、脑血管疾病（如中风史）、严重骨科疾病（如晚期关节炎或关节置换术）、严重视觉或前庭障碍以及认知障碍或痴呆的患者均被排除在外。检索过程中未对语言或文章发表日期设置限制，且本研究未征求任何患者或公众的意见。
结局指标：本研究比较了仅刺激丘脑下核与同时刺激丘脑下核及网状黑质部这两种深度脑刺激方式在改善步态冻结现象及生活质量方面的效果，旨在全面了解深部脑刺激术在帕金森病治疗中的应用价值。定量分析时，每位作者分别从纳入论文中独立提取数据，若存在差异则通过讨论解决。
质量评估与证据确定性：针对纳入研究中的偏倚风险，采用了改进版的偏倚风险评估工具（RoB 2.0）对8项交叉随机对照试验进行评估。两名评审员（RAH和GZB）分别独立评估每项研究的所有偏倚领域，若存在分歧，则由第三名评审员（FPSW）协助解决。评估结果记录在Microsoft Excel 2021中，并上传至ROBVIS网站（https://www.riskofbias.info/welcome/robvis-visualization-tool），以可视化形式呈现最终评估结果。结果采用交通灯系统进行直观展示。这种结构化的评估方法确保了对纳入研究中的偏倚风险进行全面且透明的分析。对于各项结局指标的证据确定性，则采用推荐分级评估、发展与评价方法进行判定。该框架从偏倚风险、不一致性、间接性、精确度及发表偏倚五个方面来判断汇总效应估计的可靠性。两名评审员（RAH和AS）分别独立评估每个领域的证据确定性，若存在分歧则通过讨论解决。结果汇总表是通过GRADEpro指南开发工具生成的。关于是否降低或保持证据确定性等级的决策，既参考了定量指标（如I2统计值、置信区间宽度），也考虑了与临床意义相关的定性判断。
统计分析：元分析使用RStudio V.4.4.1版本及“meta”包进行。所有结局指标均以均值差±标准差的形式表示，随后通过森林图进行展示，其中步态冻结现象的评分采用标准化均值差表示，生活质量评分则采用均值差表示，同时给出95%置信区间，若p值小于0.05则表示存在统计学意义上的显著差异。所有纳入的试验均为交叉设计，每位参与者都接受了两种不同的刺激处理。不过，大多数原始研究并未报告配对汇总统计量（如被试内均值差或变化的标准差），也未提供被试内相关系数。因此，汇总分析时采用了基于报告的各条件特异性均值和标准差的平行组近似方法。对于那些未直接报告效应大小估计的研究，则提取了研究层面的汇总数据（均值±标准差），并按照既定方法，通过两阶段个体参与者数据分析法将其纳入元分析。为了解释汇总效应大小，采用了随机效应模型。当Higgins的I2值大于50%或p异质性值小于0.1时，即认为存在异质性。为了探究异质性的潜在来源，进行了元回归分析。由于纳入的试验数量有限，元回归分析仅为探索性分析，结果需谨慎解读。为降低虚假关联的风险，只有当至少有5项研究为某一特定结局-调节因素组合提供数据时，才进行元回归分析。因此，这些分析的结果不应被视为因果关系的证据，而只是用于为未来的验证性试验提供依据的假设性发现。

结果
研究选择与确定：通过数据库检索，从PubMed、Scopus和ScienceDirect三个数据库中共找到3157篇相关研究。在最初找到的3157篇文献中，有866篇因重复而被排除，另有2279篇因不符合纳入标准而被排除。随后对12篇文章进行了进一步评估，但未找到符合条件的文章。之后又有4篇文章因对比组设置不当、属于病例报告研究或无所需结局指标而被排除。最终共有8篇研究被纳入，用于定性和定量分析。关于筛选和选择过程的总结见图1。图1展示了用于研究识别与选择的PRISMA流程图。
纳入研究的人口统计学与临床特征：对8项随机对照试验进行了定量分析，共有97名患者接受了仅刺激丘脑下核的深度脑刺激，而对照组则接受了同时刺激丘脑下核及网状黑质部的深度脑刺激。所有纳入的研究均为交叉设计且采用双盲设计。定性分析涵盖了2013年至2025年间在中国、德国、意大利、法国和西班牙开展的所有研究。这些研究纳入了患有帕金森病且年龄至少为57岁的患者，他们被随机分配到干预组或对照组。所有参与者都处于帕金森病的晚期阶段。研究中使用的刺激频率被分为低频（30–63 Hz）、中频（71 Hz）和高频（119–130 Hz）。研究的随访时间各不相同，从3周到24周不等。深部脑刺激的疗效是通过包括FoG量表和生活质量评估在内的多种临床指标来评估的。表1展示了所纳入研究的特征。

图2展示了使用RoB 2.0进行的偏倚风险评估结果。有五项研究由于未描述随机序列生成方法而被判定为中等风险。在第二个评估维度中，有一项研究因为干预阶段之间的洗脱期不明确而被判定为中等风险。在第三个评估维度中，所有研究的偏倚风险均为低水平。在第四个评估维度中，有两项研究因为两组患者的退出率不平衡而被判定为高风险。在第五个评估维度中，所有研究的偏倚风险均为低水平。在第六个评估维度中，有六项研究因为没有预先注册的方案而被判定为中等风险。总体而言，有一项研究的偏倚风险为低，五项为中等，两项为高。

本研究中对所纳入的八项交叉设计随机对照试验的偏倚风险评估是使用Risk of Bias 2.0工具进行的。

图3展示了七项研究关于FoG评分的汇总分析结果。只有Hidding等人2017年的研究没有报告FoG评分。与单独进行STN刺激相比，同时进行STN和SNr刺激能显著降低FoG评分（标准化平均差异SMD=?0.39，95%置信区间为?0.73至?0.04；p=0.0293），且研究间的异质性较低（I2=23.2%）。

图4展示了三项研究关于生活质量评分的汇总分析结果。与单独进行STN刺激相比，同时进行STN和SNr刺激并未使生活质量评分出现显著差异（均值差异MD = –0.79，95%置信区间为–1.92至0.34；p=0.3950），且研究间不存在异质性（I2=0%）。有一些研究没有报告生活质量相关数据，还有两项研究没有为干预组和对照组提供单独的生活质量数据，因此无法纳入统计汇总分析中。

在Weiss等人的研究中，有少数参与者出现了短暂的运动障碍、复视和轻微的视觉幻觉，这些症状都在降低刺激强度后消失。Weiss等人的另一项研究也报告称，在双重刺激过程中有三名患者出现了短暂的复视，而在略微降低SNr的电压后这些症状就消失了。Hidding等人的研究观察到有患者出现了可逆的意识混乱、幻觉、坐立不安以及短暂的运动功能恶化，这些情况导致三名患者提前终止了SNr阶段的刺激。Horn等人也描述了一些患者出现了轻微的幻觉和烦躁情绪，这可能是由于电流扩散到了邻近的多巴胺能区域所致。相比之下，Villadóniga等人和Artusi等人则未记录到任何重大并发症，仅在调整参数时出现了短暂的刺痛感或头晕症状。Tan等人则注意到有少数参与者出现了持续的构音障碍和慢性头晕症状，但这些症状并未导致精神或神经系统功能的恶化，因此这些患者也没有退出研究。Valldeoriola等人报告了一例术后意识混乱的情况，该症状在一个月内得到了缓解，还有少数参与者出现了视力模糊（低频SNr刺激）和肌肉抽搐（高频STN刺激）的症状。

为了探究可能影响FoG评分汇总效应的调节因素，研究人员进行了元回归分析，相关结果见在线补充表1。分析表明，年龄、样本量、男性患者比例、基线时的FoG严重程度以及疾病持续时间并未对效应大小产生显著影响。同样，研究设计类型和偏倚风险 também未导致汇总效应的显著变化。至于刺激频率，HSTN+低频SNr、HSTN+中频SNr、低频STN+高频SNr组合均未对总体效应产生显著影响。相反，HSTN+高频SNr组合则使汇总效应大小出现显著下降（p=0.0287），这说明高频刺激可能存在调节作用。

证据的确定性是通过GRADE评估系统来判定的，相关结果见在线补充表2。对于FoG评分而言，由于其方法学上的问题，证据的确定性被评定为中等水平，比原先的评级降低了一个等级。这一降级是因为有多项研究为汇总分析提供了多个数据集，有一项研究被判定为高偏倚风险，还有五项研究被判定为中等偏倚风险。而对于生活质量评分而言，证据的确定性被评定为低水平，比原先的评级降低了两个等级。这一降级是因为有两项研究存在高偏倚风险，一项研究存在中等偏倚风险，而且尽管整体上干预组的效果更佳，但并未发现具有统计学意义的差异。

FoG症状会显著增加帕金森病患者跌倒、受伤的风险，还会降低他们的生活质量并影响其生活独立性。这项元分析表明，与仅进行STN刺激相比，同时进行STN和SNr刺激能在改善FoG症状方面带来统计学上的优势，且研究间不存在明显的异质性。不过，这种改善效果较为温和，不应被视为具有决定性临床意义的证据。尽管FoG症状有所改善，但各项研究均未观察到生活质量评分有明显提升，且研究间异质性也很小。即便FoG症状有所改善，加入SNr刺激也未能显著提升生活质量。这可能是因为随访时间较短，短期内步态的改善可能不足以转化为患者感知到的更广泛的好处，尤其是考虑到帕金森病患者生活质量受多种因素影响。元回归分析显示，与其它频率相比，HSTN和HSNr刺激能更显著地改善FoG症状。但由于纳入的研究数量较少，任何观察到的调节效应都应谨慎解读，因此这些元回归分析仅具有探索性质。也就是说，这些研究结果并不支持因果推断，只能作为提出假设的依据，未来需要通过更大规模的试验来加以验证。

所有纳入的研究都采用了交叉设计，即每位患者同时作为自己的对照组，分别在仅进行STN刺激和同时进行STN和SNr刺激两种状态下接受治疗。这种方法可以减少患者间的差异，便于直接比较同一患者在不同治疗状态下的表现。由于一些实际限制，这种设计在深部脑刺激研究中也很常见。患有帕金森病且双侧STN核能够有效传递信号到SNr核的患者数量有限，因此很难开展大规模的平行组随机试验。由于刺激对步态的影响是短暂且可逆的，研究人员可以在短时间内对同一患者测试多种刺激条件，通常每次实验时间为20–60分钟。在这种设计中，每位患者都同时充当自己的对照组。

此外，洗脱期在交叉设计试验中起着重要作用，因为它有助于减少刺激效应的持续影响。所有纳入的研究都说明了他们设置了足够的随访时间，并为洗脱期的设定提供了合理的解释。不过，也有一项研究没有给出洗脱期的合理解释，这就增加了下一次治疗时出现刺激效应持续影响的 risk。不过需要指出的是，在评估深部脑刺激的交叉试验中，通常不需要过长的洗脱期。这是因为深部脑刺激的临床效果在停止刺激后的几分钟到几小时内就会消失，尤其是对于那些患病时间较长的患者。这一生理机制为省略正式洗脱期提供了依据。尽管如此，在重新编程后设置一段短暂的稳定期仍是一种谨慎的做法。STN+SNr双重刺激之所以能更有效地改善步态，是因为这两个靶点在基底神经节运动回路中发挥着互补的作用。HSTN主要调节皮质-丘脑回路，抑制STN及其下游靶点中的病理性β振荡。这种对异常STN活动的抑制有助于改善帕金森病的典型运动症状，如动作迟缓、肌强直和震颤，同时也有助于改善步态，比如增加步幅和使步态更加规律。然而，仅进行STN深部脑刺激往往难以有效改善FoG症状，尤其是在帕金森病晚期。其原因之一是FoG症状涉及额外的非多巴胺能通路以及脑干的运动控制中枢，而STN刺激可能无法充分影响这些结构。SNr核是基底神经节的一个输出核，它向中脑的运动控制区域发送抑制性的GABA能神经元信号，尤其是对步态启动至关重要的PPN区域。在帕金森病中，多巴胺的缺乏会导致STN核因外部苍白球的抑制作用减弱而过度活跃，进而过度激活SNr核。从病理角度看，过度活跃的SNr核神经元会向PPN及其他脑干运动控制中枢发送过多的抑制信号。这种对PPN的过度抑制被认为是导致帕金森病患者出现步态冻结及其他轴向运动功能障碍的原因。通过在STN深部脑刺激的基础上加入SNr刺激，就可以实现对不同运动回路的协同调控。STN深部脑刺激能够改善上锥体运动功能的生成，而SNr深部脑刺激则可以调节脑干的运动控制网络。对SNr核施加高频刺激能够抑制其病理性放电，从而解除对PPN及相关运动通路的抑制。正是这种机制上的协同作用，解释了为何同时进行STN+SNr深部脑刺激能减少步态冻结现象。根据现有研究结果，可以明确哪些帕金森病患者适合接受STN+SNr双重刺激治疗。正如各项研究所示，这类治疗的理想对象是那些处于帕金森病晚期的患者，他们的轴向运动症状已经成为了影响其生活独立性的主要因素。具体来说，对于那些FoG症状严重或对最佳个体化的单纯STN刺激及最优多巴胺能治疗反应不佳的患者，可以考虑采用这种治疗方法。虽然传统的STN深部脑刺激仍然是改善动作迟缓、肌强直和震颤等核心运动症状的金标准，但它对FoG症状的改善效果往往有限，因为步态冻结涉及非多巴胺能通路以及脑干的运动控制中枢，而STN刺激可能无法充分影响这些结构。因此，即使已经对STN核进行了最佳调节，如果步态启动和姿势不稳定仍然是患者功能障碍的主要表现，医生就应该考虑将SNr核作为辅助治疗目标。这种双重靶点治疗是为那些无法从传统治疗目标中获得足够改善的特殊患者群体提供的针对性优化方案。

在各项研究中，判断FoG症状的方法不尽相同。有一项研究使用了HFPS参数，其余研究则使用了FOG-Q量表。另外两项研究则采用了FOG-AC评估工具。这些不同的评估方法——即基于患者自我报告与直接观察——可能会引入偏差，从而导致结果解读上的差异。HFPS是指行走时脚部与地面的正常接触顺序，偏离这一顺序的步态周期则被视为异常步态周期。这项评估需要使用可穿戴传感器，通常安装在腰部或腿部，用于记录运动数据。而FOG-Q则是一种主观的、基于患者自我报告的评估工具，包含六个问题，用于评估FoG症状在日常生活中的严重程度及其影响。得分越高，说明步态冻结症状越严重。但由于其主观性，这种评估方法容易受到偏差影响。认知功能受损的患者可能无法准确描述自己的步态冻结症状，而有些患者则可能无法察觉到短暂的步态冻结现象。FOG-AC则是一种结构化的临床评估方法，医生会观察患者在专门设计的、旨在诱发步态冻结的测试路线中的表现，评估步态冻结发生的次数、持续时间和严重程度。这些测试任务包括开始行走、穿过狭窄通道以及转身等。这些评估方法能够在可控但贴近实际情况的环境中直接观察步态冻结现象，是衡量FoG症状严重程度的可靠方法。不过，这种方法需要足够的空间来设置完整的测试路线。与FoG症状不同，生活质量则是通过统一的评估工具——帕金森病问卷-39（PDQ-39）——来评估的，这一工具能够给出关于生活质量的可靠评估结果。PDQ-39是一种经过验证的自我评估工具，专门用于评估帕金森病患者的健康质量。该工具具有时间敏感性，适合用于监测疾病进展和评估治疗效果。此外，研究者排除了患有其他并发症（如糖尿病、中风）的患者，因为这些并发症会带来偏差，影响问卷的准确性。这些研究结果强调了需要采用个性化方法，将深部脑刺激与步态康复策略相结合，从而为患有运动迟缓症状的帕金森病患者带来更好的生活质量提升。据笔者所知，这是首项分析双重目标刺激效应的元分析及元回归研究，涵盖了运动迟缓症状与生活质量两个方面。以往的元分析主要比较了STN、GPi、Vim以及PPN刺激对帕金森病运动症状改善的效果，而本研究发现STN和GPi带来的整体运动功能改善最为显著。我们的研究进一步表明，SNr区域的下行调控能产生更大的益处。由于SNr区域目前仅在少量研究中被探讨，因此未被纳入分析。不过，先前的元分析显示，尽管深部脑刺激能显著改善运动功能，但并未带来平衡能力和姿势稳定性的提升。这一差异表明，虽然平衡功能障碍不受深部脑刺激的影响，但当STN和SNr区域的运动回路同时被激活时，步态启动和冻结现象却可能得到改善。分析中另一个重要发现是频率对效果大小的影响——大多数研究采用的高频刺激频率为125至130赫兹，相比较低频率的刺激（通常为60赫兹），其效果更佳。高频刺激能够调节基底节-丘脑-皮质回路中的异常β振荡，有效缓解运动迟缓、肌强直和震颤等核心运动症状，但会对步态障碍等轴向症状产生不良影响。而一些研究则发现，中低频刺激（60–80赫兹）有助于改善轴向症状，尤其是步幅和躯干稳定性方面。不过，并非所有患者都能耐受这种频率，有时其对震颤的控制效果较差，甚至可能导致部分患者震颤症状再次出现。此外，高频与低频刺激在提升步速和步幅方面并无明显差异。另有研究指出，高频刺激期间患者的轴向功能和步态参数会出现暂时性恶化，因此未来的研究应致力于开发能够优化高频与低频刺激之间平衡的深部脑刺激技术，以便更有效地同时控制核心运动症状和轴向症状。需要指出的是，我们的元分析并未发现生活质量有显著的平均改善。而且，大多数研究都是在每种治疗方式实施数周后才评估生活质量，这个时间可能太短，患者难以察觉到明显的生活变化，因此需要更长时间的刺激才能验证这一假设。此外，虽然患者的行走能力可能有所改善，但他们仍可能存在言语、认知和灵巧度等方面的缺陷，而这些因素往往对生活质量评估的影响更大。另外，深部脑刺激的治疗效果还受到电极放置位置的影响，不当的电极位置可能会增加并发症风险，进而降低生活质量评分。常见的并发症包括感染等。在所有纳入的研究中，STN和SNr的双重目标刺激总体耐受性良好，尽管有几项研究报告了短暂的神经精神反应及与刺激相关的副作用，最常见的不良反应包括意识混乱、烦躁、幻觉以及情绪不稳定，这些症状多在SNr区域刺激启动后不久出现。这些短暂出现的神经精神反应体现了黑质区域的功能敏感性，也强调了需根据患者情况谨慎调整刺激参数。重要的是，这些不良反应都是可逆的，没有患者需要住院治疗或永久停止刺激，这进一步证明了STN和SNr刺激的临床安全性和可行性。本研究也存在一些局限性。由于SNr刺激在实际应用中较为罕见，八项研究中的患者总数相对较少。此外，只有两项研究在亚洲开展，其余均在欧洲，这限制了研究结果的普遍适用性。虽然所有纳入的研究都采用了交叉设计，但大多数初步研究并未报告配对统计量或被试内相关系数，因此汇总分析时采用了平行组近似法，这种方法可能忽略了交叉设计固有的被试内相关性，从而导致方差估计偏保守或不准确，因此对汇总后的效应大小应谨慎解读。此外，不同研究之间步态评估工具的差异也可能导致结果测量上的变异。尽管如此，我们通过分析随访时的运动迟缓评分平均变化来弥补了这一问题。最后，由于纳入的研究数量有限，我们未能进行发表偏倚分析。尽管存在这些局限，我们的元分析仍提供了有力证据，表明双重目标刺激能有效改善帕金森病患者的步态冻结现象。未来的研究还应评估将神经刺激与康复策略相结合的潜在益处。最终，通过更有效地解决运动迟缓问题，我们不仅有望预防患者跌倒和受伤，还能进一步提升他们的整体生活质量。为了获得更好的效果，双重目标深部脑刺激或许还需要结合步态康复疗法，如物理治疗、策略训练和游戏化训练，以最大化功能活动能力的提升。以往的元分析表明，常规物理治疗、抗阻训练、跑步机训练和策略训练都能显著改善步态，而游戏化训练则能提升生活质量。这一发现说明，要将运动功能的改善转化为日常生活功能、自信心和参与度的实际提升，就需要有结构化的行为干预措施。步态康复可以起到关键的桥梁作用，帮助患者在实际生活中充分利用深部脑刺激带来的运动能力提升，从而解决仅靠深部脑刺激无法解决的那些与心理社会相关的质量问题。结论：与单独使用STN刺激相比，联合STN和SNr刺激能显著改善帕金森病患者的运动迟缓症状，但在生活质量方面则表现相反。这种差异很可能是由于研究中的随访时间较短，未能反映出长期影响。虽然双重目标刺激对改善运动迟缓症状至关重要，但未来仍需要更大规模、更长期的随机对照试验来验证更多有效的策略。后续研究不仅要评估其疗效，还应将其与物理治疗、跑步机训练和游戏化训练等综合管理策略相结合，从而将运动功能的提升真正转化为生活质量的实质性改善。