《Frontiers in Neurology》：Seasonal variation in Ménière disease: a systematic review and meta-analysis
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背景：梅尼埃病（Ménière disease, MD）与季节性变异之间的关系尚未完全阐明。本荟萃分析旨在探讨季节性模式与MD发生之间的关联。方法：研究人员系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library以
背景：梅尼埃病（Ménière disease, MD）与季节性变异之间的关系尚未完全阐明。本荟萃分析旨在探讨季节性模式与MD发生之间的关联。方法：研究人员系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library以及主要中文数据库中从建库至2025年7月的相关观察性研究。研究受试者均为MD患者。MD的季节性发生为主要结局。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）和乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）批判性评估量表评估研究质量。使用Stata 18.0计算合并比值比（odds ratios, ORs）及其95%置信区间（confidence intervals, CIs），并使用I2统计量评估异质性。结果：共有5项观察性研究纳入荟萃分析，涉及1,001,636名参与者。以夏季为参考，春季、冬季和秋季的OR值分别为1.03（95% CI 1.02–1.04）、0.92（95% CI 0.91–0.93）和1.04（95% CI 0.85–1.26）。亚组和敏感性分析证实了结果的稳健性，表明总体估计并非完全由单一研究驱动。结论：本荟萃分析提示，在已发表的研究中，MD的发生可能表现出季节性变异，其季节性波动特征为春季发生略高，冬季发生下降。该发现可能为患者教育和疾病管理策略提供参考，并为环境因素在MD病理生理学中的潜在作用提供依据。然而，鉴于纳入研究数量有限且地理上集中于欧洲和亚洲人群，需要在不同地理区域开展更多高质量研究以提供更为可靠的证据。系统评价注册：PROSPERO，注册号CRD420261348182。
1 引言
梅尼埃病（Ménière disease, MD）是一种慢性内耳疾病，其特征为复发性眩晕及耳蜗症状，如低到中频感音神经性听力损失、耳鸣和耳闷胀感。其患病率范围为每10万人3至513例，并构成重大经济负担，英国年度费用估计为5.413亿至6.087亿英镑。尽管MD的病因仍存在争议，但被广泛认为是一种多因素疾病。MD的组织病理学标志是内淋巴积水（endolymphatic hydrops, ELH），这可能是由内在因素与外在因素之间复杂的相互作用所致。内在因素包括遗传和颞骨解剖变异，相对稳定；而外在因素如病毒感染、过敏、自身免疫、血管损害等具有潜在可修饰性，且可能遵循季节性变化。因此，识别可修饰的触发因素是MD预防管理的关键策略。气象因素如大气压力、温度和湿度被认为与眩晕或MD相关，这些因素与季节变化密切相关。因此假设MD的发生可能表现出与特定季节相对应的时间模式。然而，关于MD季节性变异的临床研究结果并不一致。一些研究提示MD发生在夏冬两季存在差异，例如台湾地区的Chen等报告夏季MD发生显著高于冬季；韩国的一项全国性回顾性研究发现冬季MD风险低于夏季，春秋季风险较高。相反，其他研究报告无明确季节性模式，如德国的一项单中心前瞻性队列研究和一项基于疾病分析仪数据库的多中心横断面研究均报告MD发生无季节性变异。因此，研究人员开展了本系统评价和荟萃分析，以评估季节性对MD发生的影响。据研究人员所知，这是首个全面检验MD季节性变异的荟萃分析，其结果可能增进对MD病因的理解，并改善复发性MD发作的预防和治疗策略。
2 方法
2.1 研究设计
本系统评价依据系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明和流行病学观察性研究荟萃分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, MOOSE）指南进行。本研究已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261348182。
2.2 检索策略
研究人员检索了PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、万方和CNKI从建库至2025年7月的队列研究、病例对照研究和横断面研究，涉及MD的季节性变异。采用数据库专用主题词（如医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH））和自由词组合检索。检索词包括“Meniere Disease”、“Endolymphatic Hydrops”、“Seasons”、“Climate”、“Weather”、“Air”、“Air Pressure”、“Humidity”等。此外，评估所有标题和摘要，并手动审查主要和综述文章的参考文献以识别其他相关研究。研究方案根据人群、干预、比较和结局（Population, Intervention, Comparison, and Outcome, PICO）框架制定。
2.3 研究纳入
纳入的观察性研究包括队列研究、病例对照研究和横断面研究，以全文形式发表在同行评审期刊上。符合条件的参与者必须基于既定诊断标准（如美国耳鼻咽喉头颈外科学会（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, AAO-HNS）平衡委员会诊断量表或MD的国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）诊断代码H81.0）临床诊断为MD。主要结局是MD的季节性发生。两名经过培训的研究者独立筛选所有标题和摘要，当无法从摘要确定资格时获取全文进一步评估。任何分歧通过与第三位独立评审员讨论达成共识解决。排除综述、病例报告、动物研究、会议摘要、学位论文、重复发表或与研究问题明显无关的研究。
2.4 偏倚风险评估
偏倚风险评估依据Cochrane协作网推荐的方法学原则。队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，横断面研究使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）批判性评估量表。NOS从选择、可比性和暴露或结局类别三个领域评估方法学质量，评分0至9分，分数越高表示质量越好。JBI量表包含8个项目，总分0至8分，少于5个“是”被视为低方法学质量。
2.5 数据提取与季节定义
两名研究人员使用标准化数据提取表独立进行数据提取，交叉核对确保准确性和完整性。提取数据包括作者、国家、发表年份、人群来源、研究类型、样本量、疾病诊断标准和结局数据。由于所有纳入研究均在北半球进行，季节定义为：春季（3月、4月、5月）、夏季（6月、7月、8月）、秋季（9月、10月、11月）、冬季（12月、1月、2月）。
2.6 统计方法
主要结局定义为MD的发生。统计分析使用Stata 18.0软件。两名作者独立提取和分析分类变量，计算比值比（ORs）及相应95%置信区间（CIs）作为效应量。异质性通过I2统计量和Q检验综合评估。当I2> 50%或p ≤ 0.1时，存在显著异质性，采用随机效应模型（I-V异质性）；当I2≤ 50%且p > 0.1时，采用固定效应模型（逆方差法）。通过亚组分析探索异质性潜在来源，敏感性分析评估合并估计的稳健性，Egger回归检验和漏斗图评估发表偏倚。
3 结果
3.1 文献检索与研究选择/研究特征
初步检索确定845条记录，去重后筛选标题和摘要，评估19篇全文合格性。经全文审查排除14篇，最初6篇考虑纳入荟萃分析。但其中两项研究使用了韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库和NHIS-国家样本队列（NHIS-NSC），为避免人群重叠和重复计数，排除了Lee等的研究，最终纳入5项研究。所有研究均为观察性研究，其中1项为前瞻性队列研究，4项为横断面研究。地理上，研究在中国、韩国、德国和日本进行。四项研究基于大学附属医院临床数据，一项使用NHIS数据库。
3.2 荟萃分析
以夏季为参考，MD发生在春季显著更高（OR = 1.03，95% CI 1.01–1.04，p < 0.001）。秋季未观察到统计学显著差异（OR = 1.04，95% CI 0.85–1.26，p = 0.726）。相反，冬季发生显著更低（OR = 0.92，95% CI 0.91–0.93，p < 0.001）。
3.3 亚组分析
亚组分析旨在识别异质性潜在来源并评估结果稳健性。按地理区域分组，欧洲亚组中秋季MD发生显著低于夏季（OR = 0.72，95% CI 0.55–0.95，p < 0.05），而亚洲亚组秋季比较无统计学差异（OR = 1.11，95% CI 0.95–1.29，p > 0.05），亚组差异检验显著（p = 0.007）。但冬季和春季比较未观察到显著亚组差异。由于欧洲亚组仅包含一项研究，这些区域亚组发现应谨慎解释。按研究数据来源分组，Jeong等的研究被归类为基于行政数据库的研究，其余为基于医院的研究。亚组分析显示，与主要分析不完全一致的结果：春季比较在医院研究中未复制出统计学显著差异（OR = 0.91，95% CI 0.77–1.06，p > 0.05），秋季比较也无统计学差异（OR = 1.11，95% CI 0.74–1.66，p > 0.05）。而冬季MD发生在医院研究和行政数据库研究中均显著更低（OR = 0.83，95% CI 0.71–0.98，p < 0.05；OR = 0.92，95% CI 0.91–0.93，p < 0.05）。数据来源各比较均未检测到显著亚组差异。
3.4 敏感性分析
随后，研究人员通过排除源自行政数据集的研究进行敏感性分析，以评估合并估计的稳定性。排除后，冬季比较的合并估计未显示出实质性变化，表明结果的稳健性。
3.5 发表偏倚
春季、秋季和冬季MD发生的漏斗图对称，主要集中在中部，大多数数据点对应在95% CI范围内。鉴于纳入研究数量有限，这些图仅作描述性解释。
4 讨论
本系统评价和荟萃分析综合了5项涉及1,001,636名参与者的研究结果，以评估MD的季节性变异。结果显示，与夏季相比，MD发生在冬季显著更低，春季显著更高。尽管观察到的效应量不大（OR范围0.92至1.04），但这种幅度与其他慢性病大规模季节性流行病学荟萃分析中报道的一致。亚组和敏感性分析进一步证实了这些发现的一致性和稳健性。值得注意的是，冬季MD发生较低在不同分析中保持一致，支持该发现的可靠性。然而，这些发现应谨慎解释。首先，纳入研究基于不同研究设计和结局类型，汇总分析时将各种结局视为MD发生，可能引入概念异质性。其次，春季和冬季比较主要由Jeong等的韩国行政数据库研究驱动，该研究贡献了绝大多数参与者，可能导致置信区间相对较窄。此外，该研究MD发生基于健康保险索赔代码，可能不反映实际发病时间，就医行为和门诊量季节性波动也可能影响数据库记录。因此，尽管部分比较达到统计学显著性，这些发现的临床意义仍需谨慎解读。
4.1 气象（共）因子与MD的关联
MD季节性变异的机制复杂。气象因素，包括大气压力、温度、湿度和特殊气象事件（如台风），可能参与观察到的季节模式。先前研究证明了MD与大气压力、湿度和温度的关系。Schmidt等发现较低的大气压力与较高的MD发生几率显著相关。一种假说认为，大气压力降低可能通过咽鼓管通气功能导致中耳腔压力降低，进而通过圆窗膜使外淋巴压力与中耳压力平衡，外淋巴压力降低可能导致内淋巴间隙代偿性扩张，即ELH，从而触发MD发生。局部正压治疗对MD的疗效进一步支持了这一假说。温度也被报道与MD发生相关，可能因为温度与大气压力呈高度负相关。台风是西北太平洋地区夏季的特殊气象事件，因其伴随的大气压力急剧降低也可能相关，且眩晕发作持续时间在台风期间更长。湿度也可能与MD发生有关，相对湿度高于90%时MD发生增加1.26倍，夏季湿度通常达峰，可能解释MD的季节性变异。高湿度独立地与耳鸣、听力损失和MD发作几率增加相关。此外，空气污染物（如CO和O3）可能作为气象共因子参与， prolonged暴露于这些污染物可通过缺氧、神经毒性和微血管损伤导致内耳缺血损害，从而引发ELH和MD发生。另外，春季和夏季体力活动和疲劳可能增加，这也可能与MD症状相关。总之，气象因素及其相互作用可能促成观察到的MD季节性变异，但这些假说主要来自先前研究，本荟萃分析未直接检验，需进一步研究阐明机制及各因子的相对贡献。
4.2 气象（共）因子与MD合并症的关联
MD是一种多因素疾病，多种合并症可能促进其发展，如偏头痛、过敏、自身免疫疾病、病毒感染等。MD与偏头痛的关联已有充分记载，推测两者可能代表同一疾病的不同谱系。挪威的研究报告患者在极昼季节偏头痛发作更多，尤其是有先兆者，可能因长时间光照暴露。天气变化也是偏头痛的重要触发因素，这可能对应于本荟萃分析中春夏MD发生较高。维生素D具有免疫调节功能，其血清水平通常在冬末春初最低，近期研究报道MD与较低维生素D水平相关，这可能是MD季节性变化的一种解释。尽管MD与过敏的因果关系未确定，但MD患者合并过敏的风险较高，包括过敏性鼻炎、过敏性哮喘等，受花粉季节显著影响。自身免疫机制在MD中也起重要作用，多种自身免疫疾病在早春临床严重程度和复发率增加，与春季MD发生较高一致。总体而言，这些合并症可能有助于解释MD发生的季节性波动，但它们在该季节模式中的具体作用仍不确定。
4.3 探索性亚组分析
根据地理区域进行亚组分析，因为MD患病率在不同种族和地理人群中各异。尽管春季或冬季比较未观察到显著亚组差异，但秋季比较识别出显著亚组差异。然而，由于仅有一项欧洲研究，区域比较的可靠性有限，观察到的差异应谨慎解释。需要来自不同地理区域的更多高质量研究来阐明MD季节性变异是否因人群而异。按数据来源进行的亚组分析表明，结局类型可能影响季节性变异的评估，行政数据库研究主要反映保险索赔和医疗利用，而医院研究可能捕捉临床就诊或急性表现，因此在解释季节性模式时应考虑数据来源和结局定义的差异。
4.4 公共卫生意义
据研究人员所知，本研究是首个全面综合MD季节性变异证据的研究。结果表明MD发生可能表现出季节性波动，为MD提供了新视角。然而，观察到的效应量相对较小，且大部分汇总数据来自行政数据库研究，因此尚不清楚观察到的季节性变异反映的是真实生物学现象，还是部分受医疗利用模式和数据库相关因素影响。因此，这些发现的临床意义应谨慎解释，需要前瞻性研究验证关联。
4.5 局限性
本荟萃分析有几个局限性。首先，由于可用研究数量有限，纳入了不同设计和结局类型的研究，尽管进行了亚组分析，但仍可能存在一定程度的概念异质性。其次，符合条件的研究数量较少，限制了发表偏倚的评估和更详细亚组分析的能力。第三，纳入研究的地理分布有限，仅一项来自欧洲，其余来自亚洲，结果对其他地区和族群的适用性不确定。此外，本研究未处理混杂因素如病史、合并症、生活方式、医院实践和医疗可及性，这些因素的潜在影响不能排除。需要采用标准化方法的大样本前瞻性研究进一步调查MD与气象参数的关系。
5 结论
本荟萃分析结果表明，MD可能表现出季节性变异，春季发生略高，冬季发生下降。然而，鉴于效应量不大和可用报告数量有限，精确幅度应谨慎解释。虽然这些季节性关联的生物学机制尚不清楚，但未来有必要结合环境、气象和生理变量进行研究，以更好地理解MD的季节性变异。
