综述：神经病理性疼痛中的Piezo1：一种推定的机械转导枢纽及其潜在机制

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Piezo1 in neuropathic pain: a putative mechanotransduction hub and underlying mechanisms

　　

神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP）是一种由神经系统损伤或功能障碍引起的慢性疼痛综合征。其发病机制涉及神经元兴奋性增强、炎症反应以及神经元-胶质细胞相互作用。机械信号转导（mechanotransduction）是将物理力转换为生化信号的关键过程，在NP的发生与维持中具有重要作用。Piezo1是一种新型机械敏感性膜蛋白，广泛表达于背根神经节（Dorsal Root Ganglion，DRG）中。该蛋白介导膜张力感知并调控细胞内Ca²⁺内流，从而影响神经元兴奋性及炎症介质释放。本文系统总结了Piezo1在DRG中的结构特征、激活机制、下游信号通路及功能性表达。相关分析基于对2022年至2025年间发表于中国知网、万方和PubMed等数据库的112篇高质量文献的检索结果。本文特别关注Piezo1介导神经元-胶质细胞相互作用的分子机制，以及机械敏感性与神经炎症如何共同驱动NP的发展。此外，本文还讨论了Piezo1拮抗剂及基因调控策略的治疗潜力，强调其作为潜在治疗靶点的科学意义与临床价值。该综述为深入理解NP中的机械信号转导提供了理论基础，并促进以Piezo1为核心的机制导向型干预策略的发展与应用。

1 Introduction

文章首先界定神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP）为神经损伤或神经功能紊乱所致的慢性疼痛状态，临床上主要表现为自发痛、机械性痛觉过敏和触诱发痛。正文指出，NP的病理基础具有多因素耦合特征，涉及离子通道功能重塑、神经元兴奋性升高、炎症因子异常释放以及神经胶质细胞间相互作用。作者强调，外周神经损伤后，初级感觉神经元尤其是背根神经节（Dorsal Root Ganglion，DRG）神经元的机械敏感性显著增强，并与细胞内Ca²⁺内流增加、膜去极化及动作电位阈值降低密切相关。同时，局部炎症可激活卫星胶质细胞（Satellite Glial Cells，SGCs）等非神经元细胞，形成促炎微环境，进一步放大疼痛信号。

在理论框架上，文章提出机械信号转导（mechanotransduction）并非仅参与外周神经损伤的发生，更可能是维持慢性疼痛状态的持续驱动力。机械敏感性离子通道作为“力传感器”，通过感知压应力、张力和剪切力等物理刺激，触发跨膜阳离子内流并激活下游信号网络，从而调控细胞兴奋性、炎症反应及基因表达。作者进一步比较了Piezo家族与瞬时受体电位（Transient Receptor Potential，TRP）通道家族在体感中的功能差异，指出Piezo2主要参与低阈值触觉和本体感觉，而Piezo1在外周神经损伤后于DRG神经元和SGCs中上调，更符合慢性NP中持续性机械高敏状态的病理特征。基于其慢失活和持续Ca²⁺信号特点，以及与NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）等炎症通路及神经-胶质相互作用的紧密联系，作者提出Piezo1可能是NP中一个非冗余的机械感觉节点。与此同时，文章也审慎指出目前证据主要来自动物模型和体外实验，临床因果性证据不足，现有药理工具选择性有限，系统性抑制还可能带来安全性问题。

2 Materials and methods

本部分说明该综述采用系统性文献检索策略。检索时间范围设定为2022年1月至2025年7月，作者认为这一时间段是Piezo1与机械生物学研究快速增长的阶段。检索数据库包括中国知网、万方、Google Scholar和PubMed，检索方式涵盖主题词、关键词及摘要。核心检索词涉及神经损伤、DRG、SGCs、神经炎症、NP、机械信号转导、机械敏感性离子通道以及Piezo1相关术语。

纳入标准主要包括：机械信号转导在NP中的作用研究，以及Piezo1介导NP机制的研究。排除重复文献和与主题无关研究。两名研究者独立完成题目、摘要、引言与全文筛选，如出现分歧则经讨论并由第三方裁定。最终共纳入112篇研究，构成本文综述分析基础。该部分表明文章在方法学上具有一定系统性，但正文未进一步展开量化偏倚评估细节。

3 Results

3.1 Overview of Piezo channels

文章概述Piezo通道家族由Piezo1和Piezo2两大成员构成，均属于非选择性机械敏感性离子通道，具有三聚体大分子复合体结构，每个亚基包含38个跨膜螺旋。尽管总体结构框架相似，但二者在生物物理性质、组织分布和生理功能上存在显著差异。Piezo2主要介导快速适应性触觉与本体感觉，而Piezo1在DRG神经元、SGCs、血管内皮及免疫细胞中分布更广，并在外周神经损伤后显著上调。作者据此强调，Piezo1在慢性NP中的意义不仅体现在机械刺激感受，还体现在持续Ca²⁺内流、炎症放大及神经-胶质耦联等慢性化机制之中。

3.1.1 Structure and activation mechanism of Piezo1

该小节重点总结Piezo1的结构生物学特征。Piezo1由约2520个氨基酸组成，分子量约250–300 kDa，以同源三聚体形式组装为三叶螺旋桨样复合体。每个亚基含38个跨膜螺旋，中央区域构成离子通道孔道，外围区域形成机械感受模块，包括beam样结构、blade样结构及锚定域。这样的空间构型赋予其对膜张力变化的高敏感性。

在激活机制方面，文章归纳两种经典模型。其一为“力源于脂质”（Force-from-Lipids）模型，即Piezo1嵌入脂双层后形成内凹穹顶样结构，膜张力增加导致曲率变平并触发构象改变和通道开放。其二为“力源于丝状结构”（Force-from-Filament）模型，强调Piezo1与细胞骨架及细胞外基质之间的机械偶联，F-actin、β-catenin-E-cadherin复合体及整合素（integrin）黏附结构均可影响其活化。作者认为这两种机制并非彼此排斥，而是协同决定Piezo1对膜张力和细胞骨架张力的综合感知能力。

3.1.2 Downstream signal transduction of Piezo1

文章指出，Piezo1开放后最直接的事件是Ca²⁺内流，进而激活多条下游信号通路，包括Ca²⁺/钙调蛋白（calmodulin，CaM）依赖性蛋白激酶II（CaMKII）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、MAPK、核因子κB（Nuclear Factor kappa-B，NF-κB）、RhoA/Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase（ROCK）、Hippo-YAP/TAZ及NO-sGC-cGMP等通路。这些信号轴共同调节增殖、分化、凋亡、炎症与组织重塑。

在Ca²⁺依赖信号中，Ca²⁺-CaM复合物可活化CaMKs，并进一步促进calcineurin介导的活化T细胞核因子（Nuclear Factor of Activated T-cells，NFAT）去磷酸化和入核。与此同时，Piezo1相关Ca²⁺信号还可激活PI3K-Akt-mTOR轴，参与细胞迁移、生存和代谢调节。MAPK部分则涉及ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun N端激酶（JNK）磷酸化，促进IL-6、TNF-α等促炎介质表达。RhoA/ROCK通路主要联系细胞骨架重塑和黏附调节，Hippo-YAP/TAZ通路则反映Piezo1通过细胞骨架张力影响转录程序和细胞命运。NO-sGC-cGMP通路更多体现于血管内皮机械应答。对于NP最关键的是NF-κB炎症通路：Piezo1介导的Ca²⁺和MAPK信号可促进IκB磷酸化降解，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2和iNOS等炎症基因转录，从而推动神经系统内胶质细胞促炎表型转化和神经元高兴奋状态。

3.2 The role and mechanism of Piezo1 in NP

3.2.1 Expression and function of Piezo1 in DRG

文章将DRG描述为连接外周与中枢感觉传入的重要中继枢纽，由假单极感觉神经元、SGCs及免疫细胞共同构成神经-胶质-免疫微环境。在神经损伤或炎症条件下，DRG内神经元与胶质细胞均发生显著功能重塑，这是NP形成的关键环节。已有研究表明，Piezo1在成年啮齿类动物DRG中表达，主要分布于小型和中型感觉神经元，这些细胞多与伤害感受相关，并常共表达Nav1.8与TRPV1。Piezo1也可见于SGCs及部分免疫细胞，提示其可能参与细胞间通讯与炎症调节。

作者认为，在NP模型中，Piezo1激活可通过调节ATP释放及P2X/P2Y受体激活，促进SGCs内Ca²⁺波传播和炎症放大，构成“机械信号-Ca²⁺信号-炎症反馈环”。损伤神经元的病理性膜张力可开启Piezo1，诱导Ca²⁺内流并降低放电阈值，同时促进ATP和降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP）释放；这些介质再激活邻近SGCs，引发继发性Ca²⁺反应及IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，后者反过来增强神经元Piezo1表达和膜转运，最终使DRG进入持续高兴奋、促炎状态。文中据此将Piezo1抑制后机械痛敏和自发痛行为减轻的现象视为其治疗潜力的实验依据。

3.2.2 Piezo1 mediates NP through neuron–glia interactions

该小节强调Piezo1在神经元-胶质细胞相互作用中的桥梁作用。作者指出，局部机械应力可首先被Piezo1转化为细胞间初始信号；在神经病理状态下，兴奋性增强的神经元释放ATP和谷氨酸，激活周围胶质细胞中的Piezo1，触发胞内Ca²⁺振荡和炎症反应。随后，活化胶质细胞分泌细胞因子、趋化因子和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），再度作用于神经元，形成病理性正反馈。

文中同时提到，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎症环境中，星形胶质细胞Piezo1表达上调，Yoda1激活可引发Ca²⁺振荡与ATP依赖信号，并改变炎症因子释放谱及细胞迁移状态。尽管该部分具体效应在不同细胞环境下可能具有复杂性，但文章核心观点是：Piezo1使胶质细胞既能感知机械与炎症应激，又能通过分泌介质双向调控神经元活动。在外周神经系统中，SGCs在机械应力或Yoda1刺激下，可通过Piezo1介导Ca²⁺内流释放ATP和谷氨酸，激活邻近神经元P2X等通道，增强神经元兴奋性，建立“胶质-神经元敏化联动”。

3.2.3 Piezo1-mediated mechanosensitivity and neuroinflammation synergistically drive NP

本节提出机械敏感性与神经炎症是NP发生发展的双向耦合机制，而Piezo1是两者之间的重要枢纽。一方面，神经损伤或慢性炎症可激活免疫细胞和胶质细胞，释放前列腺素E₂（PGE₂）、IL-1β、TNF-α等介质，这些因素可直接或间接增强Piezo1功能，并进一步影响TRPV1、瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）、Nav1.7及钾通道等疼痛相关离子通道。文中指出，Piezo1机械激活所致Ca²⁺信号可促进TRPV1磷酸化，提高其对机械和化学刺激的响应；也可能通过膜张力变化和激酶信号增强TRPA1功能；并可通过调节膜电位影响Nav1.7激活动力学，从而提高动作电位发放频率。此外，Piezo1还可能通过改变膜曲率和局部离子微环境间接调节TREK1等钾通道。

另一方面，牵拉、压迫和剪切力等外部机械刺激可直接激活Piezo1，触发Ca²⁺内流及MAPK、NF-κB等炎症级联，诱导TNF-α、IL-6等促炎因子合成与释放，激活胶质细胞并增强神经元兴奋性，导致无菌性神经炎症。作者据此总结，炎症增强机械敏感，机械应力又加剧炎症放大，最终形成由Piezo1协调的“机械敏化-炎症激活-神经兴奋”慢性痛维持网络。

3.3 Piezo1 as a potential therapeutic target for NP

3.3.1 Application of Piezo1 antagonists

文章总结了当前针对Piezo1的药理干预进展。虽然尚无临床批准的Piezo1特异性小分子拮抗剂，但GsMTx4、Dooku1、某些脂肪酸、钌红、钆及若干天然产物均显示出调控Piezo1活性的潜力。其中，GsMTx4是研究最广泛的候选拮抗剂，来源于狼蛛毒液，主要通过改变细胞膜机械张力传递特性而间接抑制Piezo1开放，而非直接阻断孔道。动物实验显示，局部给予GsMTx4可减轻坐骨神经结扎、糖尿病神经病变及肿瘤相关NP模型中的机械痛敏和自发痛行为，且未见明显运动副作用。

不过，文章明确指出GsMTx4缺乏高度靶向性，同时抑制Piezo2、TRPC5、TRPC6以及部分电压门控Na⁺/K⁺通道，因此其实验结果解释和临床转化均受限制。作者认为未来需要通过分子结构优化及纳米载体、水凝胶递送系统等策略，提高其选择性、稳定性和局部靶向能力。

3.3.2 Gene regulation strategies targeting Piezo1

与小分子拮抗剂相比，基因调控策略被认为具有更高特异性和更持久作用。文中归纳了RNA干扰（RNA interference，RNAi）、微小RNA（miRNA）调控及CRISPR/Cas9介导基因敲除三类主要手段。AAV9介导的shRNA递送已被用于脊髓背角、DRG和Schwann细胞中的Piezo1表达调控，在慢性坐骨神经压迫模型中可减轻机械痛敏并抑制胶质细胞激活。miR-107可靶向Piezo1 mRNA的3′-UTR，抑制其翻译，在高糖环境下减轻Piezo1介导的Ca²⁺内流和神经高兴奋；miR-223也被提及可能通过间接负调控Piezo1发挥镇痛和神经保护作用。条件性CRISPR/Cas9敲除研究则进一步支持DRG神经元或Schwann细胞Piezo1在神经损伤相关痛行为中的功能性作用。作者同时指出，未来若能结合纳米递送系统和组织特异性启动子，可能更有利于推进个体化治疗探索。

3.4 Research Progress on Piezo1 and NP-related diseases

该部分综述Piezo1在几类NP相关疾病中的研究进展。糖尿病周围神经病理性疼痛中，高糖应激可上调Piezo1表达，诱导Ca²⁺内流并激活CaMKII，促进氧化应激和细胞凋亡，最终导致神经损伤；贝特类药物可通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）/PANK1/miR-107轴抑制Piezo1。神经损伤相关NP方面，脊髓损伤后Piezo1表达升高，可能参与神经炎症、水肿、神经元死亡和脱髓鞘过程，GsMTx4表现出一定神经保护和镇痛效应；外周神经损伤后，Piezo1-YAP/TAZ通路可能参与髓鞘再生与疼痛诱导，而NLRP3炎性小体则可能通过调控前扣带回（ACC）中Piezo1表达影响慢性痛维持。

在化疗诱导周围神经病变中，文章提到角质形成细胞Piezo1可能参与紫杉醇诱导机械痛敏，提示非神经元皮肤细胞在化疗相关NP中的作用。对于伴神经病理性成分的下腰痛，椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）中Piezo1升高，与细胞凋亡、细胞外基质降解、铁死亡、YAP激活、线粒体功能障碍及NF-κB介导炎症反应有关，Piezo1敲除或GsMTx4干预均显示出保护作用。整体而言，这一部分扩展了Piezo1在不同病因背景下参与NP样病理过程的可能性。

4 Conclusion

结论部分指出，Piezo1作为高敏感机械受体，因其在DRG神经元和胶质细胞中的表达及其对膜张力的响应能力，被定位为连接机械刺激输入与生物学应答的“机械转导枢纽”。作者认为，该综述的主要创新在于以机械信号转导为中心框架，将Piezo1置于神经元-胶质机械耦联的核心位置，系统整合了其与MAPK、NF-κB等经典炎症通路及离子通道重塑之间的联系，从而提出Piezo1可能是NP中的“信号整合节点”。

同时，文章也指出当前研究仍存在若干限制：不同NP亚型之间缺乏系统比较；Piezo1与其他离子通道、炎症介质间的相互作用机制尚未完全阐明；多数证据依赖体外与动物实验；高选择性调控分子仍然缺乏；其在疼痛不同阶段中的时空动态作用尚不清楚。总体上，本文认为，围绕Piezo1开展机制导向型研究，有望推动NP治疗从传统对症镇痛向基于病因与机制的精准干预转变。