综述：烧伤损伤与修复过程中驱动伤害感受增强及疼痛的皮肤细胞与分子变化

《Frontiers in Pain Research》：Cellular and molecular changes in the skin driving increased nociception and pain during burn injury and repair

　　

烧伤损伤是与人类活动相关的最常见创伤类型之一，主要累及皮肤。不同于其他形式的组织损伤，烧伤会产生一种独特的病理组合，包括广泛的组织破坏、损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的快速释放，以及皮肤结构（cutaneous architecture）的深刻改变。这些损伤特异性特征可形成强烈的炎症微环境，并诱发早期神经免疫激活，进而转变为神经病理性疼痛。上述过程共同驱动显著的外周敏化，在部分病例中进一步演变为疼痛慢性化，显著影响烧伤幸存者的长期生活质量。本综述综合当前证据，阐述热损伤如何重塑皮肤关键细胞群的功能，包括角质形成细胞、表皮干细胞、黑素细胞、成纤维细胞和免疫细胞，以及这些变化如何通过炎症性、神经营养性和神经免疫性通路调节伤害感受器（nociceptor）活性。此外，本文描述了烧伤诱导的细胞失调如何在创面愈合的连续过程中——从急性炎症到组织修复——促进外周敏化。通过整合新近出现的机制性认识，本综述强调了旨在最大限度减少亚急性疼痛并预防或减轻烧伤后慢性疼痛的治疗靶点。

1 Introduction

文章首先指出，烧伤是全球高发且负担沉重的创伤类型，不仅导致死亡、住院、毁容与残疾，还常伴随剧烈疼痛及显著社会心理后果。作者强调，尽管手术技术和重症监护进步已降低死亡率，但感染、脓毒症、肥厚性瘢痕、挛缩及长期疼痛仍十分常见。尤其值得关注的是，部分患者在创面闭合和瘢痕成熟后仍持续存在慢性疼痛，并表现出灼烧感、麻刺感和电击样感觉等神经病理性特征。基于此，论文聚焦于烧伤病理生理中一个关键但相对被低估的维度：皮肤内多种细胞群如何在创面愈合全过程中调控伤害感受（nociception），尤其是在机制研究最充分的急性期。作者提出，除免疫细胞外，角质形成细胞、表皮干细胞、黑素细胞和成纤维细胞同样参与神经免疫串扰，并共同塑造伤害感受器敏化。

1.1 Inflammation in burn injuries

本节总结了烧伤炎症反应的独特性。烧伤创面具有凝固带、淤滞带和充血带等区带结构，这一空间组织不仅决定组织坏死的分布，也影响免疫细胞募集及细胞因子梯度形成。与一般皮肤损伤相比，烧伤诱发的炎症更强烈、持续时间更长，可从数日至数周不等。中重度烧伤中，炎症可进一步失调，导致脓毒症、多器官衰竭、过度纤维化、分解代谢增强、恢复延迟以及瘢痕形成。作者进一步指出，异常神经免疫互作可促成伤后长期疼痛，约30%–50%的烧伤幸存者会出现带有神经病理性成分的慢性疼痛。持续存在于创面微环境中的炎症介质和免疫细胞，被认为是烧伤相关神经病理性疼痛发生的重要基础。

1.2 Immune cell alterations and nociceptive dysregulation in burn injury

作者系统概述了烧伤后免疫细胞改变与伤害感受失调之间的关系。热损伤后，坏死细胞释放DAMPs，若合并感染则病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）进一步放大炎症级联。巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）尤其是Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）识别这些信号，随后诱导肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、趋化因子、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和花生四烯酸代谢物释放。与此同时，烧伤迅速破坏血管完整性，导致血浆外渗、水肿和局部缺血；血小板活化、内皮细胞黏附分子上调以及周细胞参与白细胞穿越血管壁，共同促进急性炎症期的大量白细胞浸润。时间上，肥大细胞最早脱颗粒，随后树突状细胞、嗜中性粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞依次参与，从而形成强烈的神经免疫微环境，并通过瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）等离子通道调控外周敏化。

1.2.1 Mast cells

本小节指出，肥大细胞是位于真皮内的驻留免疫哨兵，热损伤后可在秒至分钟尺度内迅速脱颗粒。其激活既可经免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）依赖途径，也可经补体过敏毒素C3a、C5a，TLR配体，白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）及P物质（substance P，SP）等非IgE途径实现。肥大细胞释放组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、肝素及趋化因子，随后又产生前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）、白三烯、血小板活化因子，以及更迟发的TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）。这些介质通过作用于TRPV1、TRPA1、蛋白酶激活受体-2（protease-activated receptor-2，PAR-2）、5-羟色胺受体和G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）等途径降低伤害感受器阈值，诱发热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。文章还强调，伤害感受器释放的SP和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）又可反向促进肥大细胞脱颗粒，形成前馈放大环路。至增殖期，肥大细胞还通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）影响细胞外基质重塑、神经末梢结构和肥厚性瘢痕，从而与疼痛和瘙痒持续相关。

1.2.2 Natural killer cells

作者指出，NK细胞在热损伤后被趋化至创面，但在重度烧伤患者中，其数量和功能常发生异常，包括细胞毒性下降、细胞因子谱改变和对激活信号反应减弱。这种失衡增加感染易感性，并与不良临床结局相关。浸润的NK细胞可产生干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）和TNF-α等关键介质。IFN-γ可激活巨噬细胞、增强抗原呈递并通过下游炎症通路间接敏化伤害感受器；TNF-α则可通过肿瘤坏死因子受体1（tumour necrosis factor receptor 1，TNFR1）直接增强伤害感受器兴奋性并放大局部炎症。作者认为，NK细胞在烧伤局部炎症和疼痛调节中的作用值得重视，但该领域仍缺乏更直接的机制证据。

1.2.3 Dendritic cells

本节重点讨论树突状细胞（dendritic cells，DCs）在烧伤后的免疫启动和疼痛调控作用。表皮朗格汉斯细胞（Langerhans cells，LCs）及真皮不同亚群DCs通过识别高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、热休克蛋白70/90（heat shock protein 70/90，HSP70/90）、尿酸和线粒体DNA等DAMPs而被激活。炎症期中，单核细胞来源DCs可快速募集并产生IL-1β、TNF-α、IL-6及趋化因子如CCL2、CCL3、CXCL1，这些因子可分别通过TRPV1、TNFR1、GP130/STAT3、CCR2和CXCR2等通路增强伤害感受器敏感性。与此同时，伤害感受器来源的CGRP与SP又可反向调控DC成熟、迁移和细胞因子产生，提示二者存在双向调节。文章还指出，DC与神经末梢在解剖学上高度邻近，可能存在直接接触和局部信号传递。实验上，去除CD11c⁺细胞会延迟创面闭合，而增加DC数量则有助于早期愈合，但其对烧伤相关疼痛的具体影响仍待明确。

1.2.4 T-cells

作者指出，T细胞不仅参与适应性免疫，也可能调节烧伤后的伤害感受。在小鼠皮肤中，γδ T细胞是主要驻留T细胞亚群，烧伤后可迅速聚集并分泌趋化因子，募集嗜中性粒细胞、单核细胞及后续αβ T细胞，同时限制过度炎症和组织损伤。随后，CD4⁺辅助性T细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞、调节性T细胞（regulatory T-cells，Tregs）等逐渐成为主要淋巴细胞群。γδ T细胞释放IFN-γ、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17），可影响神经免疫互作和伤害感受器高敏状态。随着愈合进展，Th1、Th17反应可能维持神经炎症和痛觉过敏，而Th2和Tregs则可能具有抑制性或镇痛性作用。文章强调，关于T细胞亚群如何具体影响烧伤后疼痛，目前直接证据仍较少。

1.2.5 B-cells

本节指出，B细胞除抗体生成外，还参与局部皮肤免疫调控。烧伤后，瘢痕组织中B细胞浸润增加，但系统性免疫球蛋白水平常呈现先短暂升高后明显下降的双相变化，这与抗体生成受抑和血管渗漏导致抗体丢失有关。作者特别强调，B细胞对疼痛的贡献可能主要经抗体依赖机制实现，包括免疫复合物形成、Fcγ受体（Fc gamma receptor，FcγR）激活和补体通路启动。免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）可在神经系统组织中沉积，降低神经元兴奋阈值，并通过补体成分C5a放大神经元、巨噬细胞和小胶质细胞活化。尽管这些机制主要来自神经损伤或复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）模型，但作者认为烧伤后增加的血管通透性可能同样促进抗体介导的伤害感受敏化。

1.2.6 Macrophages

作者将巨噬细胞描述为连接炎症、修复与疼痛的核心细胞。烧伤后，驻留巨噬细胞和募集而来的单核细胞来源巨噬细胞通过PRRs感知DAMPs，早期主要表现为M1样促炎表型，释放TNF-α、IL-1β、IL-6、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、PGE₂及活性氧/活性氮，增强血管通透性、白细胞募集及伤害感受器敏化。严重烧伤中，M1样向M2样修复表型转变延迟，与炎症消退障碍、异常组织重塑、瘢痕形成和持续疼痛相关。相反，M2样巨噬细胞可分泌IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）及内源性阿片肽如脑啡肽、内啡肽和强啡肽，通过外周阿片受体发挥镇痛作用。因此，促进M2极化或阻断M1来源介质，如抗NGF或TNF-α抑制策略，被认为具有潜在治疗价值。

2 Epithelial cells alterations and nociceptive dysregulation in burn injury

在炎症期之后，创面进入以再上皮化、肉芽组织形成、血管新生和细胞外基质沉积为特征的增殖期。本节强调，除免疫细胞外，上皮细胞及间充质细胞也会通过炎症性、神经化学性和结构性机制增强伤害感受器兴奋性，并可能影响局部神经重塑。

2.1 Keratinocytes

作者指出，角质形成细胞不仅是皮肤屏障的主体，也具有热觉、机械觉和化学觉功能。其表达TRPV1、TRPA1、TRPM3、TRPV3、TRPV4及Piezo型机械敏感离子通道1（Piezo-type mechanosensitive ion channel component 1，PIEZO1）等离子通道，能够感知热、冷、化学刺激和机械应力。烧伤后，角质形成细胞发生坏死、凋亡和焦亡，存活细胞则通过可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）介导的胞吐作用释放ATP、谷氨酸和乙酰胆碱，并在创缘上调KRT5、波形蛋白（vimentin）和NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2），同时分泌IL-1α、IL-6、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、Netrin-1和NGF。这些因子可促进成纤维细胞激活、轴突再生和伤害感受器高兴奋性。此外，角质形成细胞可与表皮内神经末梢形成类似突触接触，并通过连接蛋白43（Connexin43）相关连接实现双向交流，提示其在烧伤疼痛中的作用可能远超被动屏障。

2.2 Epidermal stem cells

本小节总结了表皮干细胞（epidermal stem cells，EpSCs）在再生与疼痛调节中的潜在作用。KRT14⁺/TP63⁺经典表皮干细胞对热损伤敏感，浅Ⅱ度烧伤中残存细胞可在IL-1和TNF-α等信号支持下增殖分化，恢复表皮屏障；深度烧伤中其缺失会显著妨碍再上皮化。Lgr6⁺干细胞对损伤反应更敏捷，且其活化依赖完整感觉神经支配，提示存在围神经生态位。作者进一步指出，表皮干细胞除再生功能外，还可能通过释放ATP、生长因子和细胞因子影响邻近感觉神经元Ca²⁺内流和敏感性，并通过Connexin43介导的接触形成神经-上皮功能界面，但人类证据仍有限。

2.3 Melanocytes

作者认为，黑素细胞在烧伤相关疼痛中的作用目前最具探索性。黑素细胞来源于神经嵴，位于表皮基底层，不仅负责黑色素合成，也具有神经内分泌和免疫调节功能。其与表皮内游离神经末梢邻近，感觉神经元分泌排斥引导分子B（Repulsive Guidance Molecule B，RGMB）支持黑素细胞生存和树突延伸，而黑素细胞可释放Semaphorin-4A（SEMA4A）影响神经元生长和活性。烧伤后常见炎症后色素沉着，黑素细胞还能分泌IL-1、IL-6、TNF-α、α-促黑素细胞激素（alpha-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），并通过黑皮质素受体（melanocortin receptors，MC-Rs）影响炎症与疼痛。但作者明确指出，黑素细胞对烧伤后伤害感受的直接贡献目前缺乏直接证据。

2.4 Fibroblasts

本节指出，成纤维细胞是烧伤修复和疼痛慢性化的重要候选细胞。其在正常皮肤中维持细胞外基质（extracellular matrix，ECM）稳态，创伤后在TGF-β、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和IL-6等刺激下被激活，并在整合素介导的机械转导通路，如RhoA/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（RhoA/Rho-associated coiled-coil containing protein kinase，RhoA/ROCK）、YAP/TAZ和黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）作用下转分化为肌成纤维细胞。活化成纤维细胞可分泌NGF和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），支持神经纤维存活；还可能获得轴突导向相关转录特征，促进异常再神经支配和神经免疫串扰。动物研究显示，表达TLR4的成纤维细胞活化可促进机械敏化和痛觉过敏启动，提示其可能参与从急性疼痛向慢性疼痛的转化。

2.5 Merkel cells

作者最后讨论Merkel细胞。Merkel细胞是位于表皮基底层的特化上皮细胞，构成Merkel细胞-神经突复合体（Merkel cell–neurite complex），主要与缓慢适应Ⅰ型（slowly adapting type I，SAI）Aβ传入纤维共同介导精细触觉。其机械转导依赖Piezo型机械敏感离子通道2（Piezo-type mechanosensitive ion channel component 2，Piezo2），并可能释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）或谷氨酸（glutamate，Glu）与神经末梢通讯。烧伤会破坏Merkel细胞及其复合体，可能导致区域触觉缺失。作者提出，这种损失或许削弱脊髓层面对伤害性感受信号的“门控”作用，从而参与机械性异常痛，但也指出该机制尚缺乏充分实验证据。此外，Merkel细胞释放组胺、ATP和去甲肾上腺素等信号分子的能力，也提示其可能影响邻近感觉传入纤维功能。

3 Conclusion and perspectives

结论部分强调，烧伤是最复杂的皮肤创伤之一，其病因、深度、面积和系统性反应决定了哪些局部细胞群被保留或破坏，也决定了后续免疫激活与伤害感受失调模式。作者特别指出，当前关于烧伤疼痛的机制性认识明显滞后于创面愈合研究，大量推论仍依赖于一般炎症痛或神经病理痛模型的外推。综合全文，免疫细胞与皮肤固有细胞可通过细胞因子、趋化因子、神经营养因子、脂质介质、神经肽及离子通道调节共同塑造烧伤后疼痛轨迹，但烧伤特异性、时序分辨率高的机制数据仍显著匮乏。作者进一步提出，长期疼痛可能与异常再神经支配以及角质形成细胞、成纤维细胞等皮肤驻留细胞的表观遗传“局部记忆”有关。未来研究应建立以疼痛为核心终点的标准化烧伤模型，系统纳入性别作为生物学变量，并结合人群纵向研究、定量感觉测试、生物标志物和中枢神经环路分析，以构建从外周神经免疫互作到中枢敏化的因果框架，从而为预防和逆转烧伤相关疼痛慢性化提供机制基础。