通过营养干预靶向心脑轴(cardio–neuro axis)：连接心血管疾病与神经退行性疾病(neurodegenerative diseases, ND)的炎症机制

《Frontiers in Nutrition》：Targeting the cardio–neuro axis through nutrition: inflammatory mechanisms linking cardiovascular and neurodegenerative diseases

　　

摘要：非传染性疾病(non?communicable diseases, NCD)，尤其是心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)和神经退行性疾病(neurodegenerative diseases, ND)，仍是全球发病与死亡的首要原因。尽管传统上分开研究，但越来越多的证据表明二者通过共有通路——包括慢性全身炎症(chronic systemic inflammation)、内皮功能障碍(endothelial dysfunction)及脂质代谢失调——在机制上相互关联。研究人员在此提出心脑轴(cardio–neuro axis)概念，即血管与神经退行性过程沿一连续体相互影响，且该连续体可通过饮食进行调节。本述评综合了CVD与ND中炎症及神经血管功能障碍相互联系的证据，并指出营养是针对这些共有机制的主要但尚未被充分整合的干预手段。研究人员重点关注可影响炎症消退(inflammation resolution)、内皮功能及代谢稳态(metabolic homeostasis)的饮食模式与生物活性成分。然而，尽管存在强有力的机制学依据，针对ND的营养策略仍呈碎片化，过度依赖单一营养素干预，且很少纳入血管终点或机制性生物标志物。研究人员主张该领域应从还原论(reductionist)思路转向以整体膳食(whole?diet)干预为核心、采用整合性心?脑结局指标及分层与个性化设计进行评价。在生命早期将营养嵌入统一的心脑轴框架中，有望成为降低全生命周期NCD负担、具可扩展性与机制依据的策略。

论文解读：通过营养干预靶向心脑轴(cardio–neuro axis)——连接心血管疾病与神经退行性疾病(neurodegenerative diseases, ND)的炎症机制

一、研究背景与立题依据

非传染性疾病(non?communicable diseases, NCD)占2021年全球死亡的75%，其中心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)为首位死因，神经退行性疾病(neurodegenerative diseases, ND；含阿尔茨海默病Alzheimer's disease, AD、帕金森病Parkinson's disease, PD及血管性痴呆vascular dementia, VaD)随人口老龄化患病率迅速攀升。CVD与ND临床表型不同但常共存，共享衰老、代谢功能障碍及生活方式暴露等危险因素。既往心脏—脑轴(heart–brain axis)多聚焦血流动力学与神经内分泌交互，而本研究提出"心脑轴(cardio–neuro axis)"，强调慢性全身性炎症(chronic systemic inflammation)、氧化应激(oxidative stress)、内皮/神经血管功能障碍(neurovascular dysfunction)、脂质代谢紊乱及肠道菌群失调(gut microbiota dysbiosis)为双向联结CVD与ND的核心机制，并将营养定位为可同时干预上述共有通路的统一可调杠杆。目前营养预防CVD证据较成熟，但营养防治ND研究碎片化、多为单一补充剂试验且缺乏血管终点，因此有必要在心脑轴框架下重新审视整体膳食模式与功能性食品(functional foods)/营养保健品(nutraceuticals)的作用。本文发表于《Frontiers in Nutrition》。

二、主要研究方法概述

本研究为基于已发表文献的系统性观点综述(perspective/narrative review)，研究人员综合了CVD与ND共有病理机制的实验与临床证据、大型队列研究中地中海饮食(Mediterranean diet)、DASH饮食(Dietary Approaches to Stop Hypertension)及MIND饮食(Mediterranean?DASH Intervention for Neurodegenerative Delay)与心血管及认知结局的关联、ω?3长链多不饱和脂肪酸(long?chain omega?3 polyunsaturated fatty acids, LC?ω?3 PUFAs；EPA/DHA)、膳食纤维(dietary fibre)、多酚类(polyphenols)、B族维生素(vitamin B₆/B₉/B₁₂)、维生素D、锌(zinc)、镁(magnesium)等生物活性成分对炎症/内皮/氧化应激的影响，以及功能性食品与肠道—脑—心轴(gut–brain–heart axis)中短链脂肪酸(short?chain fatty acids, SCFAs)与氧化三甲胺(trimethylamine N?oxide, TMAO)的相关研究，在此基础上提出心脑轴营养干预框架与未来方向。

三、研究结果（按原文小标题）

（一）Systemic inflammation and oxidative stress as a common underlying mechanism in cardiovascular disease and neurodegeneration（CVD与ND共有的全身炎症与氧化应激机制）

研究人员指出，慢性低度全身炎症以IL?1β、IL?6、TNF?α及C?反应蛋白(C?reactive protein, CRP)持续升高为特征，既参与动脉粥样硬化各阶段（内皮活化→单核细胞浸润→泡沫细胞→斑块不稳定），又可通过破坏血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)激活小胶质细胞(microglia)和星形胶质细胞(astrocytes)引起神经炎症(neuroinflammation)，促进Aβ沉积、tau蛋白病理及α?突触核蛋白(α?synuclein)聚集。全身炎症伴内皮NO(一氧化氮nitric oxide, NO)生物利用度下降致脑灌注不足(cerebral hypoperfusion)及神经血管耦合(neurovascular coupling)受损，BBB通透性增加放大中枢炎症。脂质代谢失调（饱和脂肪促NF?κB活化、膜脂筏改变）与氧化应激（PON1活性下降、MDA/4?HNE升高、oxLDL形成、线粒体功能障碍及内质网应激endoplasmic reticulum stress, ER stress）共同驱动CVD与ND进展，构成心脑轴桥梁。

（二）Nutrition as a modifiable risk factor for noncommunicable diseases with therapeutic potential（营养作为具治疗潜力的NCD可修饰危险因素）

大型队列表明富含果蔬、全谷物、坚果、鱼类及不饱和脂肪的饮食模式可降低主要心血管事件及认知下降/痴呆风险。功能性食品或益智食品(nootropic foods/ingredients)应被视为提供生物活性组分、作用于血脂异常、内皮功能障碍、氧化应激与慢性炎症的食物基质(matrix)，而非孤立"灵丹"。推荐将其嵌入循证整体膳食模式（地中海/DASH/MIND饮食）中发挥协同效应，某些遗传性ND虽难仅靠营养逆转，但营养可提供辅助支持。

（三）Anti?inflammatory roles of nutrients in cardiovascular diseases（营养素在CVD中的抗炎作用）

LC?ω?3 PUFAs(EPA/DHA)掺入细胞膜并可衍生产专门促消退介质(specialised pro?resolving mediators, SPMs；如resolvins、protectins)，抑制NF?κB、降炎症标记物、改善血管内皮功能；磷脂形式DHA/EPA生物利用度更高。可发酵膳食纤维经菌群产SCFA(acetate/propionate/butyrate)增强肠屏障、抑内毒素驱动炎症。植物多酚(如类黄酮flavonoids)抑制NF?κB、激活Nrf2(NF?E2?related factor 2)，改善氧化应激与内皮功能（生物利用度低可被包埋技术改善）。锌调节氧化还原与免疫信号、抑制NF?κB及细胞因子释放，锌稳态失衡关联AD中Aβ聚集加剧；维生素D(活性形式calcitriol)具抗炎与神经保护，缺乏关联AD及MS(multiple sclerosis)；B族维生素(B₆/叶酸folate/B₁₂)参与一碳代谢(one?carbon metabolism)调控同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)，高Hcy致血管内皮损伤及促Aβ沉积/tau病理，补充B族可降Hcy并具潜在预防价值。以上营养素在整体膳食中联合作用为核心。

（四）Functional foods and product development for cardiovascular diseases（CVD相关的功能性食品与产品开发）

现有心健康功能性食品（强化ω?3、植物甾醇/stanols、纤维、生物活性肽等）多仅以LDL?C、血压、血小板活化为终点，鲜考虑神经认知结局。研究人员建议以双重心血管?神经认知终点重新设计与评估此类产品，使传统"护心"宣称拓展至脑健康潜能。

（五）Nutrient roles in neurodegenerative diseases（营养素在ND中的作用）

ND营养干预证据较CVD薄弱，多来自观察性研究或单营养素高剂量补充试验且结果不一致，常未分层疾病分期、血管合并症或基因型，亦缺血管终点/神经影像机制标记。研究人员主张超越单一补充剂，开展基于食物/整体模式的长期干预并整合血管与神经生物学指标。地中海及MIND饮食（高果蔬、全谷、豆类、坚果、鱼、特级初榨橄榄油extra?virgin olive oil, EVOO，限饱和脂肪与超加工食品ultra?processed foods）与慢认知衰退及低AD/痴呆风险相关——其提供的不饱和脂、多酚、维生素矿物质可影响神经元膜组成、突触可塑性(synaptic plasticity)、神经炎症信号与血管功能。浆果、可可、橄榄等多酚食物具抗氧化抗炎及调内皮/线粒体作用（人试验混合结果受限于生物利用度）；发酵与高纤食物通过肠—脑轴(gut–brain axis)影响全身炎症，机制与ND临床证据尚有限。"益智食品"实质是经脂质代谢、内皮功能与慢性炎症等共有通路发挥心?脑双重保护作用，应在整合血管?神经认知终点下评价。

（六）Future directions and limitations（未来方向与局限）

1. 1.
   Personalized nutritional strategies for non?communicable diseases（NCD的个性化营养策略）：借助营养遗传学(nutrigenetics)、代谢组学(metabolomics)、脂质组学(lipidomics)及微生物组学识别对特定膳食模式响应差异的亚群（如载脂蛋白E ε4 allele APOE ε4、炎症/脂质转运基因多态性），结合数字健康工具制定个体化脑健康功能性食品方案，试验应采用分层设计同时测心血管标志与认知/神经影像结局。
2. 2.
   肠—脑—心轴(gut–brain–heart axis)：菌群失调(dysbiosis)与肠通透性增加使代谢产物入血——SCFA一般有益（维护屏障、抑炎性细胞因子）；TMAO（由胆碱/choline、肉肉碱carnitine经菌群转为TMA再肝氧化生成）与心血管事件、血管认知障碍正相关。高纤植物性/发酵食品促SCFA产生菌、降TMAO；西式饮食（多红肉/加工肉）增TMA前体升TMAO。益生菌/后生元(postbiotics)调控菌群炎症具开发潜力。
3. 3.
   Current limitations and potential for new functional foods and nutritional strategies（当前局限与新功能食品潜力）：多数证据为观察性且靠自报膳食，干预短、单营养素、缺整合心?脑终点；监管与商业压力致窄化宣称导向。但仍支持富含不饱和脂、纤维及植物生物活性化合物的整体膳食或功能性食品可调制共有炎症/脂质通路。未来需长期设计严谨试验、合理产品开发及嵌入日常饮食文化，跨心内、神经、营养、系统生物、微生物及公卫多学科合作，结合多组学(multi?omics)与神经影像验证心脑轴并转化预防策略。

四、讨论与结论总结（翻译/浓缩结论部分）

研究人员总结：CVD与ND传统被视为独立疾病实体，但日益增多的证据表明二者通过共有炎症、血管、代谢及脂质介导机制相互关联。研究人员提出将这些交互概念化为"心脑轴(cardio–neuro axis)"，为理解饮食暴露如何影响全生命周期心血管与脑健康提供框架。尽管CVD营养策略相对成熟，ND领域营养转化仍呈碎片化且偏重孤立营养素而非整合膳食模式。未来研究应采用整体膳食干预(whole?diet interventions)、纳入整合性心血管?神经认知结局指标，并利用个性化营养与多组学工具。将营养嵌入统一的心脑轴框架中，有望成为降低NCD日益增长负担、具可扩展性与机制依据的预防干预策略。