综述：神经元中的STIM–Orai信号传导：钙动态与突触可塑性的整合

《Cell Communication and Signaling》：STIM–Orai signaling in neurons: integrating calcium dynamics and synaptic plasticity

　　

摘要

精确调控细胞内钙信号传导对神经元功能至关重要，这依赖于紧密协作的分子机制。其中，内质网与细胞膜之间的连接处会形成动态的信号微域，这些微域有助于储存依赖性钙离子进入、脂质转移、磷脂酰肌醇信号传导以及离子通道的调控。在此背景下，基质相互作用分子STIM1和STIM2作为具有不同激活特性的内质网钙传感器发挥作用。当内质网中的钙离子大量减少且神经元活动强烈时，STIM1会被激活；而STIM2则对细微的钙离子波动作出反应，从而维持基础水平的钙离子平衡。在内质网钙离子耗尽后，STIM蛋白会发生构象改变、聚合并转移到内质网与细胞膜的连接处，在那里它们与Orai钙通道结合，促使钙离子流入，恢复内质网中的钙离子平衡。尽管这一STIM-Orai信号通路最初是在非兴奋性细胞中被发现的，但现在已被认为是调控神经元钙动力学的重要机制。该系统具有较高的分子多样性，存在多种STIM和Orai亚型及剪接变体，它们在激活阈值、亚细胞定位以及信号传导特性方面各不相同。因此，神经元的储存依赖性钙离子进入并非一种统一的钙离子进入途径，而是为树突、树突棘以及突触前结构的不同功能提供支持。除了传统的储存依赖性钙离子进入外，STIM蛋白还充当内质网结构及内质网与细胞膜连接处的多功能组织者，将钙离子平衡与树突棘形态、受体运输、神经递质释放以及突触可塑性联系起来。尽管在这一领域已经取得了显著进展，但对于STIM和Orai蛋白在神经元不同结构中的亚型特异性功能，目前仍缺乏全面的比较研究。本综述总结了目前关于STIM1、STIM2以及Orai1–3在树突和突触中功能的认识，重点阐述了它们在维持钙离子平衡、形成局部信号微域，以及介导活动依赖性与稳态性的突触可塑性方面的不同作用。通过整合遗传学、生物化学以及体内研究的相关证据，本综述进一步强调了区域特异性和情境依赖性效应，以及STIM和Orai在生理功能方面的尚未解决的争议，还有它们功能失调对神经元功能的影响。