一份全癌症单细胞图谱揭示了性激素和染色体在肿瘤微环境性别差异性重编程中的作用

《Cell Communication and Signaling》：A pan-cancer single-cell atlas uncovers the role of sex hormones and chromosomes in sex-divergent reprogramming of the tumor microenvironment

　　

摘要

背景

肿瘤中普遍存在性别差异；然而，性染色体和激素反应信号如何影响肿瘤微环境目前仍缺乏充分研究。鉴于肿瘤微环境对肿瘤进展及免疫疗法响应的重要影响，有必要对不同癌症中具有性别特异性及受癌症类型影响的肿瘤微环境特征进行全面研究。

方法

依据严格的纳入标准，我们整合了31个公开的单细胞RNA测序数据集，共计1,831,436个细胞，这些数据来自8种非性别特异性实体瘤的468个样本（男性282例，女性186例），从而构建了一个高分辨率的跨癌症单细胞测序图谱。在消除批次效应后，我们识别出了主要的和次要的细胞亚群。通过多种计算方法，研究了细胞组成、基因表达、通路活性、恶性细胞状态以及细胞间通讯方面的性别相关差异。

结果

我们系统地比较了8种常见实体瘤中具有性别特异性的肿瘤微环境特征。男性偏多的CD8⁺ T细胞耗竭是一种反复出现但并不均匀的特征，其程度因癌症类型而异，并会受到组织特定环境的调控。这一现象与雄激素反应特征评分以及基于表达的Y染色体丢失评分相关。M2样巨噬细胞的极化则表现出更多依赖于癌症类型的特征；虽然在某些恶性肿瘤中观察到了女性偏多的现象，但这并非所有癌症都存在的统一特征。基于表达的X染色体失活相关程序、雌激素反应特征评分以及包括成纤维细胞和内皮细胞在内的基质成分，与特定肿瘤环境中的巨噬细胞及免疫调节状态有关。源自男性的肿瘤细胞表现出更高的基因组不稳定性及更强的侵袭性，雄激素反应特征及Y染色体丢失现象有助于形成男性偏多的恶性状态。此外，根据转录组指标，恶性细胞中的Y染色体丢失评分与CD8⁺ T细胞耗竭存在关联。

结论

我们的研究揭示了多种癌症类型中肿瘤微环境存在广泛但差异显著的性别特异性差异。我们提出了一个将性染色体、激素反应信号与肿瘤微环境相互作用联系起来的调控框架，这一框架与反复出现的男性偏多CD8? T细胞耗竭以及受环境影响的M2样巨噬细胞极化现象相一致。重要的是，这些性别相关特征的强度，在某些癌症中甚至其方向，都会受到组织特定环境的调控。这些发现强调了在研究肿瘤微环境及设计免疫疗法时，必须将性染色体和激素状态作为重要的生物学变量考虑进去。

图形摘要