综述：临床试验中用于HIV治疗的广谱中和抗体：一项系统综述

《Infectious Diseases of Poverty》：Broadly neutralizing antibodies for HIV therapy in clinical trials: a systematic review

　　

背景：终身每日抗逆转录病毒治疗（ART)有效抑制人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1)复制，但无法根除病毒，凸显了长效抗病毒药物及功能性治愈策略的迫切需求。广谱中和抗体（bNAbs)已成为实现持久HIV-1缓解的有前景的方法。在该系统综述中，研究人员总结了bNAbs用于HIV-1治疗的最新进展。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库，纳入截至2026年3月22日发表的临床试验。纳入标准包括评估静脉注射bNAbs（联合或不联合常规ART）并与安慰剂、ART或无干预进行比较的研究。这些数据用于评估静脉注射bNAbs的药代动力学、抗病毒疗效、耐药性特征、免疫学效应及安全性。结果：LS修饰的bNAbs较其亲代抗体半衰期延长2至5倍（如VRC01LS：71天 vs 15天），但病毒血症使半衰期缩短20%–40%。在携带bNAb敏感病毒的病毒血症受试者中，单药治疗使病毒载量（VL)降低0.93–1.8 log₁₀ copies/ml，反弹约在4–8周内发生；而联合方案最大降幅达2.04 log₁₀ copies/ml，并将反弹延迟至15–_super_33周。总病毒库规模未见一致性缩小，但早期干预和基线病毒敏感性似乎可限制病毒库扩增。耐药性通过表位近端突变产生，靶向共享表位类别抗体间主要观察到交叉耐药。总体而言，bNAbs耐受性良好，停药率低（0.4%）且免疫原性低。结论：LS工程化bNAbs较其亲代抗体具有更长半衰期。联合方案较单药治疗实现更大幅度的病毒载量降低和更长的反弹延迟，表明LS修饰的多表位bNAb鸡尾酒方案有望用于长效HIV-1缓解。为获得临床竞争力，仍需开展更大规模的耐药性导向试验，以延长给药间隔、改善耐药缓解，并明确与其他长效疗法的最佳整合方案。

背景：自1983年被鉴定为获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原体以来，HIV-1持续构成重大全球健康挑战，目前尚无可在临床上实施的完全根除或功能性治愈策略。抗逆转录病毒治疗（ART)仍是HIV-1管理的基石。2024年全球接受ART的HIV-1感染者（PLWH)已达3160万，ART已将AIDS转变为一种可管理的慢性疾病。然而，ART无法清除潜伏病毒库中的病毒，中断治疗通常导致病毒快速反弹，需要终身治疗，且常伴随耐药、毒性及依从性挑战。

治愈的主要障碍在于潜伏病毒库的持续性，该病毒库主要由携带具有复制能力的前病毒脱氧核糖核酸（DNA)的静息CD4⁺ T细胞组成。这些病毒库细胞连同巨噬细胞和小胶质细胞等长寿命免疫细胞，无法被ART根除，并持续维持病毒再激活的潜能。早期使用第一代单克隆抗体（如2G12、2F5和4E10)的尝试显示出有限疗效，且常与快速病毒逃逸相关。过去十年间，第二代广谱中和抗体（bNAbs)的发展重振了HIV-1缓解和治愈免疫治疗策略的研究兴趣。这些bNAbs靶向HIV-1包膜（Env)三聚体的保守区域，包括CD4结合位点（CD4bs，如VRC01、3BNC117、VRC01LS、VRC07-523LS、VRC07-523和N6LS)、V1/V2顶点（如PGDM1400和PGDM1400-LS)、V3糖基超位点（如PTG121、PTG121.414-LS和10–1074)、融合肽、膜近端外部区域（如10E8-LS)以及其他相对不可及的表位如静默面和亚基界面。此外，双特异性和三特异性抗体也被开发以增强中和广度和效力。

除直接中和外，bNAbs还可通过Fc依赖性效应功能发挥抗病毒活性，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC)，并可能通过结合Fcγ受体增强HIV特异性T细胞反应。这些机制共同不仅可实现病毒抑制，还有潜力调节病毒库，尤其是在bNAbs给药于结构治疗中断期间或早期ART启动后。

系统综述纳入了1897条初始记录，经去重后542条，最终纳入34篇全文文献，涉及9项仅在HIV阴性个体中进行的试验和25项涉及PLWH的试验，共801名参与者。研究地理分布以美国为主（n=18），其余分布于美国与瑞士、泰国、博茨瓦纳、丹麦与英格兰、美国与德国、以及阿根廷、美国、加拿大、巴西、墨西哥和秘鲁等多国联合。

药代动力学特征方面，该项目系统评估了bNAbs的半衰期（t_1/2)和血浆峰浓度（C<sub>max)。LS修饰的bNAbs较亲代抗体半衰期延长约2至5倍，其中VRC01LS在HIV阴性个体中半衰期达71天，而亲代VRC01仅15天；VRC07-523LS半衰期为37.7–52.9天；PGDM1400LS达55天；PGT121.414LS为71天。然而病毒血症使半衰期缩短20%–40%。Cmax随剂量增加而升高，LS修饰抗体通常较亲代抗体实现更高的Cmax，如VRC01LS在40 mg/kg剂量下达2234 μg/ml，而VRC01为1500 μg/ml。LS修饰使给药间隔从每周或每2周延长至每4至12周。

抗病毒疗效评估涵盖四个维度：完全病毒抑制、病毒血症个体的直接血浆病毒载量降低、分析治疗中断（ATI)后的延迟反弹、以及延长病毒学控制丧失时间。在携带bNAb敏感病毒的病毒血症PLWH中，单药治疗（VRC01、VRC01LS、VRC07-523LS、3BNC117、10–1074、PGT121、N6LS)可使病毒载量降低0.93–1.8 log10 copies/ml，但4–8周内即反弹。相比之下，联合方案疗效更显著：3BNC117+10–1074联合使病毒载量平均降低2.05 log10 copies/ml，抑制持续最长达94天；PGDM1400+PGT121+V attributeev07-523LS三重组合最大降幅达2.04 log10 copies/ml。在ATI背景下，VRC01单药将反弹时间延至29天（安慰剂组14天），而3BNC117+10–1074使7名参与者中5人至少维持8周病毒抑制，2人超过40周；三重组合使83%参与者维持至少28周抑制，42%维持38–44周。3BNC117+10–1074将病毒学控制丧失时间延至中位17周（安慰剂4.5周），反弹中位时间超过15–33周，敏感病毒个体达35.4周。

对潜伏病毒库的影响方面，10项研究进行了评估。5项研究（VRC01或3BNC117单药、3BNC117+10–1074或PGDM1400/PGT121/VRC07-523LS联合）未观察到总病毒库规模的可测量减少。但另有5项研究表明特定条件下bNAbs可能影响病毒库动态：3BNC117单药在敏感病毒个体中限制病毒生长至低多样性谱系；早期ART启动时给予3BNC117减少携带完整HIV-1前病毒的CD4⁺ T细胞频率；3BNC117+10–1074在ATI期间阻止病毒库扩增并限制反弹至狭窄系统发育簇；重复输注该组合6个月进一步缩小完整病毒库规模并改变其克隆组成。

耐药性分析显示，逃逸病毒常携带抗体结合位点附近的氨基酸替换。VRC01耐药突变主要位于V5区和CD4结合环；VRC07-523LS耐药与G459D突变相关；PGDM1400耐药通过N130、K168E、R190替换等多机制产生；3BNC117和10–1074耐药涉及Env接触残基的氨基酸变化。交叉耐药主要见于靶向重叠Env区域的抗体间，尤其是PGT121与10–1074之间，但V3靶向抗体耐药病毒常对其他区域靶向bNAbs（如PGDM1400、3BNC117）保持敏感。ATI期间，早期ART背景下的VRC01和3BNC117未检测到耐药突变；但3BNC117+10–1074组合中，10–1074耐药性常在血清抗体水平降至<10 μg/ml时出现；三重组合中PGT121和PGDM1400浓度<10 μg/ml、VRC07-523LS<100 μg/ml时常伴随反弹及耐药。

免疫学效应方面，多数研究显示bNAbs给药后总体免疫参数无显著变化，10项研究报道CD4⁺和/或CD8⁺ T细胞计数稳定，3项试验发现细胞因子、趋化因子、免疫激活标志物及T细胞激活标志物水平基本不变。但6项研究报道早期干预或ATI背景下bNAb治疗后的B细胞和/或T细胞反应增强：新诊断HIV-1个体早期3BNC117联合ART显著增强Pol-和Gag-特异性CD8⁺ T细胞反应及Gag诱导的干扰素-γ产生；3BNC117+10–1074增强CD8⁺和CD4⁺ Gag特异性T细胞反应，并伴随ATI期间新T细胞克隆型的出现和扩增。

安全性评估显示，34项试验中bNAbs静脉给药（1–40 mg/kg，单药或联合）总体耐受良好，仅0.4%参与者因不良事件（AEs)停药。最常见AEs为轻度自限性局部注射部位反应（疼痛、触痛、瘀斑）及全身症状（头痛、疲劳、肌痛、寒战、胃肠道不适）。上呼吸道感染在10–1074相关试验中较常见。部分组合方案可见血小板减少，但通常无症状且自行缓解。随剂量增加、重复输注或多药联合，AEs频率和严重程度未显著增加。特定抗体相关AEs包括VRC01相关的水痘-带状疱疹病毒再激活和严重全身性荨麻疹；N6LS相关的中性粒细胞减少和轻度丙氨酸氨基转移酶升高；VRC07-523LS相关的轻度感觉异常和短暂性中性粒细胞减少；3BNC117相关的结膜充血；10–1074相关的干眼症状等。联合方案AEs谱更广，如3BNC117+10–1074相关的高达19.2%参与者出现多汗、低血压、输注部位瘀斑或血肿等。

讨论部分综合分析了研究局限性：样本量较小限制统计效能和结果泛化性；多数试验中参与者随访期间启动或恢复ART，限制长期评估；部分研究基线耐药预筛查不完整；部分个体前后病毒克隆扩增不成功阻碍耐药特征分析；未全部进行血浆抗逆转录病毒药物水平检测以排除并发ART使用；多数分析局限于外周血，缺乏淋巴组织、中枢神经系统等组织储库的PK和病毒学数据；尚不清楚HIV-1特异性细胞免疫增强是否对病毒学控制有实质性贡献；当前临床阶段bNAbs可能未始终激发强烈的体内Fc依赖性效应活性。

未来方向包括：开展更大规模、良好设计的研究，纳入严格基线耐药筛查和标准化病毒库定量；优化联合方案设计，探索双特异性或三特异性分子、衣壳抑制剂（如lenacapavir）、长效注射剂（如cabotegravir/rilpivirine）、成熟抑制剂（如GSK3640254)、CAR-T细胞及基因治疗等组合；系统评估每3–6个月间歇输注联合或不联合长效ART的可行性；开发快速即时bNAb敏感性检测方法；整合免疫监测平台明确CD8⁺ T细胞反应作用；纳入淋巴部位、中枢神经系统等组织样本进行bNAb特异性PK和病毒学评估；结合基于结构的免疫原设计（如靶向保守融合肽和工程化Env免疫原）与下一代工程化抗体（包括Fc工程化bNAbs、多特异性或双特异性形式及长效递送平台）。</sub>