从异质性到机制：系统级分析确定了结直肠癌中的S100A8/A9轴

《Cancer Cell International》：From heterogeneity to mechanism: a systems-level analysis pinpoints the S100A8/A9 axis in colorectal cancer

　　

摘要

背景

S100蛋白家族在结直肠癌中的功能作用仍不明确，尽管存在广泛的表达异常，但其预测价值有限。这种多样性使得它们作为治疗靶点的潜力难以显现。

方法

我们采用了多组学策略来解析这一复杂性，整合了批量转录组数据（TCGA）、大规模单细胞RNA测序图谱以及基于机器学习的优先级分析。利用Pan-GI Cell Atlas中的细胞起源空间注释，对不同细胞类型的表达模式进行了分析。关键发现通过30例患者的qRT-PCR实验得到了验证，并通过体外试验对其功能进行了评估。

结果

虽然在肿瘤组织中有17个S100基因的表达存在差异，但它们整体上并无显著的预测价值。单细胞分析解决了这一矛盾，发现关键的警报素S100A8和S100A9的表达并非源自肿瘤本身，而是主要集中在浸润在肿瘤中的髓系细胞中。这种髓系细胞特有的表达特征与高级别肿瘤相关，且从息肉发展到肿瘤的过程中这种表达逐渐增强。实验表明，与邻近正常组织相比，CRC组织中的S100A8和S100A9 mRNA水平显著升高（S100A8，p?=?0.004；S100A9，p?=?0.012）。从功能上看，重组的S100A8和S100A9会引发炎症反应，直接在CRC细胞中激活包括NF-κB、IL-6和IL-8在内的促炎级联反应。

结论

我们的研究阐明了S100家族在结直肠癌中的作用，确定由髓系细胞产生的S100A8和S100A9是促进肿瘤发生性炎症微环境形成的关键因素。这一机制体现了先天免疫与癌症发生之间的重要联系，为开发新的抗炎或免疫调节疗法提供了有希望的靶点。