人类癌症基因组中存在烟草特异性亚硝胺NNN和NNK的突变特征

《Genome Medicine》：Human cancer genomes harbor the mutational signature of tobacco-specific nitrosamines NNN and NNK

　　

摘要

背景

吸烟与多种癌症类型以及四分之一的癌症死亡病例相关。烟草烟雾中含有大量致癌化学物质，如多环芳烃（PAH），不过烟草产品中许多化学物质的致癌性仍需进一步研究。烟草特有亚硝胺4-(甲基亚硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）和N’-硝基诺尼古丁（NNN）均为国际癌症研究机构（IARC）分类的1类致癌物，它们会形成具有致突变性的吡啶氧丁基（POB）DNA加合物，但目前关于其在人类体内引发的基因组突变情况了解甚少。

方法

我们对包括哺乳动物细胞系以及暴露于NNK或NNN的动物在内的多个实验系统进行了批量测序和纠错型下一代测序，然后将检测到的突变特征与相同模型中形成的POB DNA加合物进行比较。我们详细提取并分析了全基因组范围的POB突变特征，随后将其用于国际癌症基因组联盟全基因组泛癌分析项目（ICGC PCAWG）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库中约6,670个癌症基因组的特征识别工作。

结果

实验模型中生成的POB特征以T＞N和C＞T的突变为主，且转录链存在不对称性，这表明胸腺嘧啶和胞嘧啶受到了损伤。以T＞N为主的突变特征可归因于在受暴露细胞中检测到的O²-POB-dT加合物。通过对6,668个癌症基因组的严格筛查，我们在大约350个与吸烟相关的肿瘤中发现了全基因组范围的POB特征，这些特征与通常由PAHs引起的已知吸烟相关单碱基替换特征SBS4和SBS92有所不同。这些肿瘤涉及血液系统恶性肿瘤以及肾脏、前列腺、胰腺和乳腺癌等多种癌症类型。与预期一致，吸烟相关的SBS4和SBS92特征在肺癌、肝癌、头颈癌或膀胱癌中则单独或共同占主导地位。

结论

我们的研究首次提供了人类肿瘤中存在烟草特有亚硝胺突变特征的证据。这表明POB途径可能会选择性地影响某些不受PAH化合物影响的癌症的突变特征，进而说明在缺乏SBS4或SBS92特征的与吸烟相关的癌症类型中，特定的烟草烟雾化学物质可能起着重要作用。