综述：阿尔茨海默病中小胶质细胞检查点的失效：基于生物标志物的神经免疫疗法三轴框架

《Journal of Neuroinflammation》：Microglial checkpoint collapse in Alzheimer’s disease: a tri-axial framework for biomarker-informed neuroimmune therapy

　　

摘要

背景

抗淀粉样蛋白抗体已证实淀粉样蛋白β（Aβ）是阿尔茨海默病（AD）中的重要疾病相关靶标，但其临床效果有限，疗效主要体现在疾病早期，而且与淀粉样蛋白相关的影像学异常表明，仅去除Aβ并无法解决导致神经退行的胶质细胞、脂质及炎症问题。小胶质细胞处于这一治疗瓶颈的核心位置。单核及空间分析技术已识别出与AD相关的多种小胶质细胞状态，但这些状态标签仍仅为描述性用语，无法解释为何适应性反应会转变为有害反应。

主要内容

我们将与AD相关的小胶质细胞功能障碍视为“检查点崩溃”：即协调脂质感知、溶酶体功能、神经元抑制以及炎症阈值控制的调控节点逐渐失效。这些核心调控节点包括由TREM2介导的脂质和载脂蛋白感知、与progranulin相关的溶酶体调节、依赖CX3CR1的神经元与小胶质细胞之间的相互抑制作用，以及CD33/Siglec-3所发挥的抑制作用。当这些调控机制失效后，后续的病理变化会围绕三个相互关联的效应轴展开：以APOE调控的胆固醇转运、ACSL1/DGAT2驱动的脂滴积累以及溶酶体功能紊乱为核心的脂质轴；涉及不稳定铁离子、磷脂过氧化以及GPX4/FSP1防御机制不足的铁/铁死亡轴；以及将NLRP3激活、I型干扰素信号传导、C1q/C3介导的突触吞噬与tau蛋白病变及突触丢失联系起来的炎症/补体轴。白质损伤、星形胶质细胞与小胶质细胞之间的相互作用，以及cGAS–STING途径引发的细胞衰老则被视作跨轴放大因素。

结论

该框架旨在为基于生物标志物的转化研究提供假设生成的基础，而非一种经过验证的临床分期系统。它有助于构建针对不同疾病阶段的治疗假设，例如在疾病早期注重保护调控节点，在中期恢复脂质代谢功能并控制铁死亡，在晚期则通过调节补体系统或抑制细胞衰老来应对疾病进展。目前现有的胶质细胞、铁元素、炎症及影像学生物标志物在临床应用中还不够精准，无法将个体患者准确归类到特定的病理路径中。