SGK1介导的小胶质细胞吞噬功能缺陷会推动肌萎缩侧索硬化症的病理进展

《Journal of Neuroinflammation》：SGK1-mediated deficits in microglial phagocytosis drive pathological progression in amyotrophic lateral sclerosis

　　

摘要

小胶质细胞功能及转录组特征的变化是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的主要病理特征。然而，疾病进展过程中小胶质细胞吞噬活性的动态变化及其调控机制仍不明确。在本研究中，我们观察了SOD1^G93A小鼠在疾病进展过程中小胶质细胞吞噬活性的阶段性变化。单细胞RNA测序表明，这种变化与负责吞噬相关功能的微胶质细胞亚群数量减少有关。转录组分析发现，血清及糖皮质激素调节激酶1（SGK1）可能是这一过程的介导因子。值得注意的是，在SOD1^G93A小鼠中敲除sgk1后，小胶质细胞清除髓鞘碎片的效率提高，且疾病发生后对神经元物质的异常吞噬现象也有所减少。我们的研究还表明，疾病发生后，髓鞘碎片和凋亡神经元的积累会促使SOD1^G93A小鼠的小胶质细胞中SGK1表达上升。从机制上来看，SGK1似乎通过抑制脂质吞噬作用来促进小胶质细胞内的脂质积累，从而削弱其清除细胞碎片的能力。此外，使用GSK650394药物抑制SGK1可减轻SOD1^G93A小鼠的运动功能障碍并延长其存活时间。总体而言，我们的研究为SGK1在ALS模型中调控小胶质细胞吞噬作用这一此前未被认识到的功能提供了证据，同时也支持将SGK1作为SOD1突变相关ALS模型的潜在治疗靶点。