《Annals of Surgical Oncology》：Lymph Node Yield and Disease-Free Survival After Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Multicenter, Retrospective Cohort Study
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背景：食管鳞状细胞癌（ESCC）新辅助化学免疫治疗（nCIT）后淋巴结清扫（LND）的最佳范围尚不明确。当前推荐主要来源于新辅助放化疗（nCRT）队列，其在免疫治疗时代的适用性尚不清楚。本研究旨在评估nCIT治疗ESCC患者中LND获取数量与无病生存期（DFS
背景：食管鳞状细胞癌（ESCC）新辅助化学免疫治疗（nCIT）后淋巴结清扫（LND）的最佳范围尚不明确。当前推荐主要来源于新辅助放化疗（nCRT）队列，其在免疫治疗时代的适用性尚不清楚。本研究旨在评估nCIT治疗ESCC患者中LND获取数量与无病生存期（DFS）之间的关联。方法：本项多中心回顾性队列研究纳入了2019年1月至2023年12月期间在中国六家医院接受nCIT后根治性食管切除术的465例ESCC患者。中位随访时间为40.7个月。分析切除淋巴结总数与DFS的关系。采用基于随机生存森林的模型估计5年受限平均生存时间（RMST），并按术后病理分期（ypT/ypN）进行亚组分析。结果：较高的淋巴结获取数量与DFS改善相关，但这种关系呈非线性且因病理亚组而异。在ypT0–2N0疾病患者中，随着LND增加至约20–30枚淋巴结，DFS得到改善，此后获益趋于平稳。在残留淋巴结疾病（ypN1–3）患者中，较高的淋巴结获取数量与较长的DFS相关，且在疾病分期更晚的患者中观察到更高的获取数量。在所有亚组中，较低的淋巴结获取数量始终与较差的DFS相关。结论：在这项接受nCIT治疗的ESCC多中心队列中，淋巴结获取数量与DFS呈分期依赖性相关，提示其可能作为nCIT术后外科淋巴结清扫的质量指标。
本研究发表于《Annals of Surgical Oncology》，旨在探讨新辅助化学免疫治疗（nCIT）后食管鳞状细胞癌（ESCC）患者淋巴结获取数量与无病生存期（DFS）之间的关系，为免疫治疗时代外科淋巴结清扫的质量评估提供循证依据。
**研究背景与问题**
近年来，ESCC的治疗模式已从单纯手术转变为包含新辅助化疗（nCT）或新辅助放化疗（nCRT）后接食管切除术的多模式策略。淋巴结清扫（LND）作为外科管理的关键组成部分，长期以来与ESCC初诊手术患者的分期准确性和肿瘤学结局相关。然而，新辅助治疗后淋巴结清扫的适当范围仍存在争议。
当前临床实践指南反映了这一不确定性。美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐在根治性食管切除术中进行广泛淋巴结清扫，最低获取15枚淋巴结（LNs），但这些推荐主要来源于接受nCRT而非基于免疫治疗方案的队列。NEOCRTEC5010试验等二次分析的证据表明，在nCRT治疗的ESCC患者中，获取≥20枚LNs可能与生存改善相关。然而，这些基准是否适用于新辅助化学免疫治疗（nCIT）背景尚属未知。
程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂的引入显著改变了ESCC的新辅助治疗格局。新兴研究表明nCIT具有潜在疗效，且安全性更佳，在减少淋巴结疾病负荷方面具有优势。这些免疫治疗相关效应可能影响淋巴结状态和淋巴结获取数量的解读，引发了关于免疫治疗前时代建立的淋巴结清扫目标是否仍然适用的疑问。鉴于此，本多中心研究评估了nCIT后淋巴结获取数量与DFS的关联，探索可作为这一不断演变的诊疗环境中手术淋巴结清扫基准的术后淋巴结获取数量阈值。
**研究方法**
本研究为多中心回顾性队列研究，样本来源于2019年1月至2023年12月期间中国六家三级医疗中心连续收治的接受nCIT后根治性食管切除术的ESCC患者。研究采用基于随机生存森林的框架进行生存分析：首先应用分位数随机森林方法定义患者特异性的淋巴结获取数量合理范围，随后采用随机生存森林虚拟双生法估计个体化淋巴结获取数量范围内的DFS，以5年受限平均生存时间（RMST）作为主要效应测量指标。分析涵盖总体队列及按ypT分期、ypN分期和联合ypT-ypN亚组的分层分析。
**研究结果**
**一、患者特征与淋巴结清扫范围**
共筛选587例患者，最终纳入465例符合标准的患者。中位随访40.7个月（四分位距36.4–47.8个月）。256例（55.1%）新辅助治疗后分期为ypN0，209例（44.9%）为ypN+。淋巴结获取数量在各手术方式间存在差异：McKeown术式中位26枚，Sweet术式20枚，Ivor-Lewis术式17枚；≥30枚LNs的患者比例在各术式间为6%至40%不等，显示淋巴结清扫实践存在异质性。
**二、总体人群的淋巴结清扫**
按淋巴结获取数量将患者分为六组（1–9、10–19、20–29、30–39、40–49、≥50枚）。未调整Kaplan-Meier分析显示，总体上较高的淋巴结获取数量与总体人群、ypN0及ypN+患者的DFS改善相关。RMST分析揭示总体队列中淋巴结获取数量与DFS呈非线性关联：淋巴结获取数量从10增至19枚时RMST增加最显著，20–29枚区间增速减缓，超过约30枚后曲线呈平台样模式，进一步增加仅见轻微额外获益。
**三、按ypT和ypN分层的淋巴结获取数量与DFS关联**
按ypT和ypN病理亚组分析显示，较高的淋巴结获取数量通常与较长的RMST相关。ypT0–T2患者中，RMST随淋巴结获取数量增加至约20枚后增速减缓；而ypT3–T4患者中RMST在更广泛的获取数量范围内持续增加，超过40枚后获益更显著。按淋巴结状态分层：ypN0患者中RMST随获取数量增加至约20枚后生存获益减弱；ypN1–3残留淋巴结疾病患者中RMST在更广泛的获取数量范围内持续增加，未显示明确平台期。
**四、联合ypT-ypN亚组的淋巴结获取数量**
进一步按联合ypT-ypN分期分层显示显著异质性：ypT1–2N0患者中RMST随获取数量增至约20枚后平台；病理完全缓解（pCR，即ypT0N0）患者中RMST增至约30枚后平台；ypT3–4N0患者中更高获取数量与更长RMST相关，超过40枚仍持续改善。ypN+患者中，ypT0–2N2–3患者在30–40枚范围RMST达峰值，而ypT3–4N2–3患者中RMST随获取数量增加持续上升，表明淋巴结获取数量与RMST的关联存在分期依赖性模式。
**五、淋巴结转移检出概率**
图4显示，随淋巴结获取数量增加，病理阳性淋巴结检出概率在 intermediaterange（中间范围）增加，尤其在ypN1和ypN2–3疾病患者中，高获取数量时平台或下降，提示充分但非无限制的淋巴结清扫可能改善残留淋巴结受累患者的淋巴结评估。
**讨论与结论**
本多中心回顾性研究表明，nCIT后ESCC患者的淋巴结获取数量与DFS呈复杂、非线性且分期依赖性的关联。研究结果提示淋巴结获取数量可作为反映外科淋巴结清扫和病理评估彻底性的术后基准，而非术中应积极追求的目标。这些发现不应被解读为术中决策的规范性建议，因为病理ypT和ypN状态在术后才能确定，且淋巴结获取数量受多种术中无法标准化的因素影响。
与既往将淋巴结获取数量与生存的关系建模为线性的研究不同，本分析揭示了病理亚组间非线性、分期依赖性的关联模式，这可能部分解释了为何既往研究报告了异质性的淋巴结阈值和关于淋巴结清扫"最佳"范围的不一致结论。nCRT与nCIT在作用机制和对淋巴结病理的影响方面存在本质差异：nCRT主要通过放疗介导的DNA损伤和细胞毒性化疗诱导肿瘤细胞死亡，常导致淋巴组织纤维化和结构改变；nCIT则通过免疫检查点抑制增强抗肿瘤免疫反应，促进免疫介导的肿瘤清除，这可能改变淋巴结转移的分布和可检测性。nCIT背景下区域免疫结构的保留可能对术后免疫监视和后续治疗的反应性相关，因此nCIT后的淋巴结清扫可能需要在肿瘤学清除与免疫功能保留之间取得平衡。
本研究的局限性包括：淋巴结计数实践可能因机构和病理医师而异；样本量限制了某些ypT-ypN亚组分析的精确度；作为回顾性观察研究，残余混杂无法排除，关联性不应解读为因果关系；机器学习方法属探索性质，未进行外部验证。结论为：在这项nCIT后食管切除术的ESCC多中心队列中，淋巴结获取数量与DFS呈复杂、非线性且分期依赖性的关联，提示淋巴结获取数量可作为反映外科淋巴结清扫和病理评估彻底性的术后基准。未来需要前瞻性研究验证这些发现并定义免疫治疗时代具有临床意义的质量指标。
