综述：针对纤维化-炎症-氧化应激轴：水飞蓟宾在慢性器官纤维化中的多重作用机制

《Apoptosis》：Targeting the fibrosis-inflammation-oxidative stress axis: multifaceted mechanisms of salidroside in chronic organ fibrosis

　　

摘要

组织纤维化是多种慢性疾病常见的最终病理特征，但目前能够有效延缓纤维化进展的疗法仍十分有限。本综述系统阐述了水飞蓟宾的抗纤维化药理特性，并阐明了其在肾脏、肝脏、肺部和心脏纤维化中的多靶点协同作用机制。我们的综合分析表明，水飞蓟宾通过调控多种信号通路来发挥多方面的抗纤维化作用。具体而言，它同时抑制包括TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin以及PI3K/Akt/mTOR在内的促纤维化通路，从而减少细胞外基质的沉积和肌成纤维细胞的活化；激活Nrf2-Keap1抗氧化轴以及AMPK/SIRT1/PGC-1α能量代谢途径，增强线粒体生成并清除活性氧；同时阻断p38/JNK和NF-κB炎症级联反应，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌。值得注意的是，SIRT1通过SIRT1/PINK1轴在铁死亡与自噬之间起中介作用，同时协调抗氧化与抗炎效应，并双向抑制纤维化相关信号通路，进而形成正反馈循环，避免单一靶点干预所引发的代偿性通路激活。此外，水飞蓟宾还能通过重塑肠道微生物群以及调节包括LPS和TMAO在内的肠道-器官轴代谢物，间接改善纤维化微环境。尽管这些临床前研究结果令人鼓舞，但由于水飞蓟宾的口服生物利用度较低、靶向器官的特异性不足，且大规模临床证据匮乏，其临床应用仍面临诸多限制。总体而言，这些研究结果表明水飞蓟宾是一种具有潜力的多靶点抗纤维化候选药物，为将其开发成可作用于多个器官的精准治疗药物提供了全面的机制框架，同时也凸显出亟需优化给药系统并开展严格的临床验证，以弥合基础研究与临床应用之间的差距。