小胶质细胞隧道纳米管：一种促进实验性脑疟疾中线粒体功能障碍和神经炎症的细胞间传递机制

《Apoptosis》：Microglial tunneling nanotubes: an intercellular transfer facilitating mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in experimental cerebral malaria

　　

摘要

脑型疟疾是疟原虫感染最严重的神经系统表现，其特点为小胶质细胞活化，而这种活化在引发致病性神经炎症级联反应中起着关键作用。隧道纳米管是一种基于F-肌动蛋白的动态细胞间连接结构，能够传递线粒体及致病因子。尽管隧道纳米管与多种神经病理状况有关，但其在脑型疟疾发病机制中的作用，尤其是与小胶质细胞活化之间的关系，目前仍不清楚。本研究中，单细胞RNA测序技术发现，在ECM模型中的小胶质细胞中，与隧道纳米管相关的基因以及肌动蛋白细胞骨架通路存在显著异常。体外实验表明，被疟原虫感染的红细胞会促使原始小胶质细胞形成大量富含F-肌动蛋白的隧道纳米管，这些纳米管能够实现线粒体的双向传递，同时促进溶酶体内容物及疟原虫色素的细胞间运输。这类由隧道纳米管介导的细胞间通讯会加剧小胶质细胞活化，表现为：（i）脂质过氧化，（ii）线粒体功能紊乱，以及（iii）自噬体（LC3⁺）的积累。这一过程还会通过TNFα/IL-6的分泌以及CD45^高表达的小胶质细胞数量增加，进一步加剧神经炎症。药物抑制隧道纳米管的形成可恢复ECM模型中小胶质细胞的平衡状态。综上所述，隧道纳米管通过在小胶质细胞之间传递线粒体及疟原虫色素，从而在ECM模型中引发神经炎症。虽然线粒体传递可能暂时有助于维持细胞平衡，但随着疟原虫色素的不断积累，会导致脂质代谢紊乱并进一步加剧神经炎症。抑制隧道纳米管的形成可减轻小胶质细胞的过度活化，这说明针对隧道纳米管介导的细胞间通讯进行调控，有望成为治疗脑型疟疾相关神经病变的潜在方法。