m6A修饰的外泌体长链非编码RNA MALAT1可抑制HMGB1的泛素化并促进其细胞外分泌，从而在NK92-MI细胞与肿瘤细胞之间建立通讯机制，进而加剧急性淋巴细胞性白血病

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：HMGB1 ubiquitination inhibition and extracellular secretion, mediated by m6A modified-exosomal lncRNA MALAT1, creates a communication between NK92-MI cells and tumor cells to aggravate acute lymphoblastic leukemia

　　

摘要

背景

MALAT1已被证实会促进急性淋巴细胞白血病（ALL）的进展，但其具体机制尚不清楚。本研究探讨了ALL细胞来源的外泌体MALAT1在促进细胞化疗耐药性及恶性生长中的作用，以及相关的分子机制。

方法

通过qRT-PCR、Western blotting、免疫荧光和免疫组化染色等方法检测目标分子的表达情况。利用CCK-8、EdU染色和流式细胞术检测细胞的增殖与凋亡情况。通过RIP、RNA-pull down、Co-IP和MeRIP等技术研究相关分子机制。还将ALL细胞注入裸鼠体内，观察其在体内的肿瘤形成情况。

结果

在ALL患者中，MALAT1与甲基转移酶样蛋白14（METTL14）的表达水平呈上升趋势且两者存在正相关关系。METTL14介导的m⁶A修饰可提高MALAT1的稳定性和表达水平，进而促进ALL细胞的生长并抑制其凋亡。此外，hnRNPA2B1会将MALAT1包装到ALL细胞来源的外泌体中，这些外泌体再被转移到NK92-MI细胞中。外泌体中的MALAT1能够抑制NK92-MI细胞中三联基序含27蛋白（TRIM27）对高迁移率族盒1蛋白（HMGB1）的泛素化作用，从而导致阿霉素耐药性的产生以及ALL细胞的恶性发展。

结论

ALL细胞来源的外泌体MALAT1在METTL14介导的m⁶A修饰作用下表达升高，进而抑制NK92-MI细胞中HMGB1的泛素化及其降解，最终导致ALL细胞的阿霉素耐药性及恶性生长。因此，抑制METTL14/MALAT1/HMGB1这条信号通路可能成为治疗ALL患者的有效策略。

要点

1. (1)

   在ALL样本中，METTL14与MALAT1的表达呈正相关。

2. (2)

   METTL14通过IGF2BP1介导的m6A修饰方式提高MALAT1的稳定性和表达水平。

3. (3)

   释放外泌体MALAT1的ALL细胞能够抑制NK92-MI细胞中TRIM27介导的HMGB1泛素化作用。

4. (4)

   在NK92-MI细胞中沉默HMGB1基因可提高ALL细胞对阿霉素的敏感性。

5. (5)

   抑制MALAT1/HMGB1信号通路可通过激活NK细胞来延缓ALL在体内的生长。