综述：β受体阻滞剂（β-blocker）在胆碱能性荨麻疹（Cholinergic Urticaria）、肾上腺素能性荨麻疹（Adrenergic Urticaria）及水源性疾病谱（Aquagenic Continuum）中的应用——慢性诱导性荨麻疹（Chronic Inducible Urticaria）的β受体阻滞剂治疗

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：β-blocker Therapy in Cholinergic Urticaria, Adrenergic Urticaria and the Aquagenic Continuum Beta-Blocker Therapy in Chronic Inducible Urticaria

　　

慢性荨麻疹是一种常见的皮肤疾病，可显著影响患者的日常功能及生活质量。在其亚型中，慢性诱导性荨麻疹（chronic inducible urticaria）通常较慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria）具有更大的治疗挑战。现有证据的综合分析表明，β受体阻滞剂可能为特定亚型的慢性诱导性荨麻疹——即胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹及水源性疾病谱（aquagenic continuum）——提供一种起效迅速、耐受性良好且有效的治疗方案。该策略引入了一种易于获取、非肠道给药且成本效益较高的替代疗法，同时有望为荨麻疹的潜在病理生理学机制提供新的见解。此外，本文强调了更新现行临床指南的必要性，具体包括：（1）将肾上腺素能性荨麻疹确认为独立的慢性诱导性荨麻疹亚型；（2）拓展水源性诱发症状的概念框架；（3）标准化肾上腺素能性荨麻疹及胆碱能性荨麻疹的皮内试验（intradermal test, IDT）浓度。

**临床问题**

慢性荨麻疹是一种常见的皮肤疾病，常伴严重瘙痒（pruritus），损害患者的客观功能及主观幸福感。其全球终生患病率约为1.4%。慢性荨麻疹可分为慢性自发性荨麻疹、慢性诱导性荨麻疹或两者兼而有之。自发性形式无特定诱因，而诱导性形式可由可重复的物理刺激诱发，最新指南将其进一步细分为：症状性皮肤划痕症（symptomatic dermographism）、寒冷性荨麻疹（cold urticaria）、迟发性压力性荨麻疹（delayed pressure urticaria）、日光性荨麻疹（solar urticaria）、热性荨麻疹（heat urticaria）、振动性血管性水肿（vibratory angioedema）、胆碱能性荨麻疹、接触性荨麻疹（contact urticaria）及水源性荨麻疹（aquagenic urticaria）。患者可同时存在多种类型的慢性荨麻疹，包括多种慢性诱导性荨麻疹亚型。

慢性诱导性荨麻疹通常被认为较慢性自发性荨麻疹更难治疗，现有研究受限于样本量不足、疗效结局指标异质性及报告质量欠佳等问题。虽然避免相关诱因可能有效，但患者往往难以实现甚至完全无法做到。一线治疗方案为第二代抗组胺药，最大可增至标准日剂量的四倍，但常无法诱导完全缓解。推荐的二线治疗——超说明书使用奥马珠单抗（omalizumab）——在慢性诱导性荨麻疹患者中的疗效同样有限。目前多种新药正在该患者群体中进行研究，包括靶向单克隆抗体、JAK抑制剂（JAK-inhibitors）、KIT抑制剂（KIT-inhibitors）及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton's tyrosine kinase inhibitors）。然而，由于可获得性和可负担性受限，这些新疗法在中低收入国家的可及性可能面临特殊挑战，使得这些难治性慢性荨麻疹内型（endotypes）仍是重要的未满足医疗需求。

**背景**

胆碱能性荨麻疹与肾上腺素能性荨麻疹均可由物理和/或情绪应激诱发。肾上腺素能性荨麻疹作为慢性诱导性荨麻疹的亚型，报告频率低于胆碱能性荨麻疹；但其患病率可能被低估，因其未被纳入最新分类系统。胆碱能性荨麻疹的特征为瘙痒、红斑及显著的丘疹性风团（wheal），由运动、被动受热、情绪应激及/或进食辛辣或热食触发。肾上腺素能性荨麻疹因诱因重叠可能被误诊为胆碱能性荨麻疹，但两者的皮损特征存在区别：肾上腺素能性荨麻疹的红斑性丘疹周围有苍白晕（white halos），即血管收缩区域；而胆碱能性荨麻疹的小丘疹周围为大面积红斑性潮红。两者均需与运动诱发的过敏性休克（exercise-induced anaphylaxis）鉴别，后者仅在体力活动时诱发过敏性休克，而非被动受热诱发。在 exercise-induced anaphylaxis 患者中，一个亚组仅由运动诱发反应，另一个亚组则仅在运动前摄入特定食物后才发作。

**水源性荨麻疹、水源性瘙痒及水源性疼痛：水源性诱发疾病谱**

水源性荨麻疹是慢性诱导性荨麻疹的一种亚型，报道非常罕见。此种慢性诱导性荨麻疹中，皮肤接触水包括汗液和泪水时即可出现症状，与温度无关。这对生活质量影响极大，因为完全避免触发几乎不可能。在国际分类中，水源性瘙痒（aquagenic pruritus）和水源性疼痛（aquadynia）均未被视为水源性皮肤现象临床谱的一部分；多数作者严格区分水源性荨麻疹与无可见皮肤表现的水源性瘙痒，因后者可能与真性红细胞增多症（polycythemia vera）或其他骨髓增生异常综合征相关。但无症状表现并非血液系统疾病所特有。研究人员近期假设水源性瘙痒、水源性疼痛（伴或不伴皮疹/斑块）及水源性荨麻疹构成一个疾病谱系。

**β受体阻滞剂在特定慢性诱导性荨麻疹亚型中的应用**

上述慢性诱导性荨麻疹亚型中，存在对组胺药不敏感的难治性内型，这是重要的未满足需求。文献报道显示，多例肾上腺素能性荨麻疹（n=21）、肾上腺素能性瘙痒（n=1）、胆碱能性荨麻疹（n=5）、水源性谱系疾病（n=11）及多种慢性诱导性荨麻疹亚型组合（n=3）的病例均显示β受体阻滞剂治疗获益。多数病例中，该治疗显示出显著疗效和良好耐受性，即使对先前抗组胺药治疗失败的患者亦然。目前尚无随机对照试验评估此疗法。多篇报告描述了β受体阻滞剂的有利反应，并指出停药后症状复发、再次用药后缓解的现象。

非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）使用最为频繁。三例使用了选择性β-1肾上腺素能阻滞剂（阿替洛尔 atenolol 和比索洛尔 bisoprolol），但其中两例无效，后续换用普萘洛尔成功。病例报告显示，预防荨麻疹所需的β受体阻滞剂剂量差异很大，从10 mg按需使用到240 mg普萘洛尔每日不等，水源性诱发症状通常所需剂量低于胆碱能性荨麻疹。一例肾上腺素能性荨麻疹对普萘洛尔无反应，可能与剂量不足有关，因该亚型所有有效报告中的累积剂量均高于该例使用的每日20 mg。关于普萘洛尔最佳剂量的知识空白仍存在，即使对于慢性诱导性荨麻疹以外的适应证亦然，尚不清楚起始剂量应基于体重、体重指数（BMI）还是理想体重。另一报告中，300 mg短效普萘洛尔累积剂量导致治疗失败，而160 mg长效普萘洛尔每日一次则近乎完全缓解，这种差异可能由长效制剂更稳定的血药浓度和持续的β肾上腺素能受体阻滞作用解释，而短效制剂存在药峰波动及可能低于治疗阈值的谷浓度。

除一例报告β受体阻滞剂诱发咳嗽外，所列病例均未描述不良反应，支持其作为耐受性良好药物的分类。研究表明β受体阻滞剂使用与过敏性休克风险增加相关，这对同时持有肾上腺素自动注射器处方的其他过敏疾病患者尤其相关；β受体阻滞剂的药理作用理论上可能加重过敏性休克严重程度并降低肾上腺素疗效。但多项临床研究结论认为，现有证据不足以支持β受体阻滞剂使用与反应频率或严重程度增加之间的关联。

**不确定性领域**

**胆碱能性荨麻疹与肾上腺素能性荨麻疹**

关于胆碱能性荨麻疹的病理生理学，乙酰胆碱和汗腺神经腺接头处的胆碱能受体似乎参与其中，但并非在所有患者中均得到证实。胆碱能性荨麻疹可描述为几种不同的临床特征：伴或不伴获得性无汗/少汗；单纯瘙痒/荨麻疹 vs. 伴疼痛感的瘙痒/荨麻疹；以及毛囊性风团 vs. 非毛囊性风团。皮内试验（IDT）和体外试验均不可靠作为通用诊断工具，因其敏感性有限。此外，胆碱能药剂的IDT在同一患者中并非总是可重复。可以设想，部分胆碱能性荨麻疹IDT假阴性患者实际上可能为真阴性，因其病症应诊断为肾上腺素能性荨麻疹——鉴于去甲肾上腺素和肾上腺素的IDT很少进行。尽管敏感性低，这些试验仍可能有附加价值，因阳性结果可反映特定病理生理特征，如少汗、汗液过敏和胆碱能敏感性增高。IDT乙酰胆碱阳性的胆碱能性荨麻疹患者，其皮损倾向于较阴性患者更严重、更持久。

在肾上腺素能性荨麻疹患者中，β肾上腺素受体介导的反应可能起重要作用。提出的机制涉及交感神经过度活跃，导致肾上腺素和去甲肾上腺素释放。目前尚不清楚该亚型中肥大细胞上肾上腺素能受体数量是否增加、激活阈值降低，或去甲肾上腺素是否与抗原协同发挥作用。肾上腺素引起血管收缩，表现为肾上腺素能性荨麻疹皮损的苍白晕；去甲肾上腺素释放则触发皮肤肥大细胞脱颗粒，导致构成红斑中心的红斑、血管扩张和水肿。去甲肾上腺素或肾上腺素的IDT可复制原发皮损，但乙酰胆碱不可；为避免过度血管收缩，必须使用高度稀释的溶液。多项研究报告肾上腺素能性荨麻疹患者阳性试验结果，而健康对照或胆碱能性荨麻疹患者为阴性反应。有作者进一步指出，注射部位可能不出现红斑，而表现为围绕苍白晕的卫星状小风团。进一步研究应明确去甲肾上腺素、肾上腺素和胆碱能药剂IDT的可重复性及潜在诊断价值。

**水源性谱系**

水源性谱系的病理生理学仍 largely unclear。多年来提出多种假说，包括水溶性抗原参与、渗透压改变暴露、自主神经系统不适当激活、乙酰胆碱释放异常、C纤维（C-fibres）介导的小纤维神经病变、钠通道缺陷及皮肤纤维蛋白溶解活性等。组胺的作用仍存疑，因相当比例患者使用抗组胺药无法达到完全缓解。目前尚无随机对照试验阐明水源性谱系的病理生理学或评估抗组胺药、奥马珠单抗、副交感神经阻滞剂或β受体阻滞剂的疗效。

**β受体阻滞剂**

β受体阻滞剂在上述慢性诱导性荨麻疹亚型中的作用机制 poorly understood。提出的机制包括：普萘洛尔可能通过阻断肥大细胞表面的β-2受体抑制脱颗粒，或通过中枢作用降低交感驱动及后续肾上腺素能受体激活。阐明β受体阻滞剂治疗机制可为这些慢性诱导性荨麻疹亚型的病理生理学提供宝贵见解。一例肾上腺素能性荨麻疹伴去甲肾上腺素IDT阳性的报告中，口服普萘洛尔10 mg后重复试验，荨麻疹反应被消除。另两例肾上腺素能性荨麻疹伴水源性瘙痒的病例中，皮内局部注射普萘洛尔和妥拉唑啉（tolazoline）分别抑制了IDT诱发的荨麻疹和局部瘙痒，而局部阿托品未抑制任一患者的反应。需进一步研究评估重复皮肤试验预测单剂普萘洛尔治疗反应的潜在价值。

**专业学会指南**

国际GA²LEN/UCAREs/ACAREs/EDF/APAAACI/ADD/BSACI/GA2CI指南（2026）及AAAAI/ACAAI联合工作组指南（2014）均未将肾上腺素能性荨麻疹、水源性疼痛或水源性瘙痒报告为慢性诱导性荨麻疹的特定亚型；BASCULE综合征亦未被描述。胆碱能药剂IDT仅在美国的指南中提及。慢性诱导性荨麻疹的诊断和治疗算法中，首要推荐为诱因回避，但这通常难以实现且对生活质量影响显著。推荐的一线药物治疗为第二代抗组胺药，但多数情况下无法为这些特定诱导性荨麻疹亚型提供针对诱因的完全防护。唯一额外推荐的选项为剂量递增。目前慢性诱导性荨麻疹尚无获批的超越此范围的治疗。超说明书使用奥马珠单抗已被提出，但回顾性分析显示其在慢性诱导性荨麻疹患者中起效更慢且疗效更低。两指南均未涉及β受体阻滞剂超说明书治疗的可能性。

**结论**

慢性诱导性荨麻疹的治疗具有挑战性；但关于β受体阻滞剂的病例系列提示其潜在的有益效果，并表明胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹及水源性诱发疾病谱亚组之间存在相似性。鉴于其潜在疗效、低成本、广泛可及性及良好耐受性，研究人员提出β受体阻滞剂的超说明书使用可作为这些疾病的早期治疗选择。虽然通常推荐诱因回避，但研究人员认为这在很大程度上损害生活质量，且在肾上腺素能性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹及水源性谱系患者中可能常非必要。本文献综述强调了慢性诱导性荨麻疹特定亚组中的若干额外未满足需求。需进一步研究以阐明不同荨麻疹亚型发生的病理发生机制。将肾上腺素能性荨麻疹、肾上腺素能性瘙痒、水源性瘙痒和水源性疼痛纳入临床指南，以及将BASCULE综合征作为鉴别诊断、标准化IDT浓度，可能有助于预防这些亚型的误诊。此外，进一步研究应评估皮内试验是否有助于预测这些患者群体的治疗结局。