KRAS抑制是治疗阑尾腺癌的有效方法

《Journal of Hematology & Oncology》：KRAS inhibition is an effective therapy for appendiceal adenocarcinoma

　　

摘要

背景

阑尾腺癌是一种罕见的癌症，治疗方案十分有限。KRAS是该疾病中最常见的突变基因，也是极具潜力的治疗靶点，但其在前临床研究及实际应用中的价值仍不明确。

方法

我们在KRAS^mut阑尾腺癌类器官模型和患者来源的肿瘤异种移植模型中，测试了针对KRAS^G12D的特异性抑制剂（MRTX1133）以及泛KRAS抑制剂（RMC-6236）。通过多组学分析方法研究了肿瘤本身及其微环境的变化情况。同时，还对15名接受KRAS抑制剂治疗的阑尾腺癌患者的临床治疗效果进行了评估。

结果

MRTX1133对KRAS^G12D类器官具有很强的抑制作用（IC50值为4.1纳摩尔）；而KRAS^G12D和KRAS^G12V类器官都对RMC-6236敏感（对应的IC50值分别为4.4纳摩尔和0.5纳摩尔）。在由阑尾腺癌引发的腹膜癌异种移植模型中，MRTX1133能抑制KRAS^G12D型模型TM00351中的肿瘤生长，RMC-6236则可抑制KRAS^G12V型模型AAPDX-16中的肿瘤生长。病理检测显示，这些模型中的肿瘤细胞数量、增殖能力以及pERK蛋白表达水平均显著下降，同时还出现了细胞凋亡现象。基因集富集分析表明，两种模型中E2F家族基因的目标基因以及RAS/ERK信号通路均出现下调，证实了KRAS抑制剂确实发挥了靶向抑制作用；同时EMT（上皮间质转化）相关基因的表达却上升，这说明存在与耐药性相关的共同转录调控机制。泛KRAS抑制剂发挥作用后，干扰素α和干扰素γ的信号通路会出现显著激活，这表明KRAS抑制剂会改变肿瘤微环境，进而影响免疫功能。对肿瘤微环境的单细胞RNA测序分析显示，KRAS抑制剂作用后，其中的纤维细胞会从正常类型转变为具有炎症特性的癌症相关纤维细胞。此外，干扰素α和γ信号通路的表达也有所上升，这说明在腹膜转移的情况下，KRAS抑制剂能够激活机体的先天免疫反应。在15名接受KRAS抑制剂治疗的患者中（8例为KRAS^G12D突变型，5例为KRAS^G12C突变型，2例为泛KRAS突变型），所有可评估的患者在血清标志物检测方面都出现了生化反应，影像学检查也显示出了临床获益效果（1例完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定）。

结论

KRAS抑制剂能够有效抑制RAS/ERK信号通路，从而减缓肿瘤生长，但KRAS^mut突变型的阑尾腺癌可能会出现EMT通路的适应性激活，进而产生耐药性。此外，KRAS抑制剂还会改变肿瘤微环境，可能增强机体的先天免疫反应。这些研究结果为进一步开展KRAS抑制剂在阑尾腺癌领域的临床应用提供了依据，同时也为设计能够针对耐药机制和肿瘤微环境重塑的联合治疗策略提供了理论支持。