《Discover Endocrinology and Metabolism》：HFpEF as a diabetic complication: the central role of microvascular dysfunction
射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）约占所有心力衰竭（heart failure, HF）病例的一半，在糖尿病患者中尤为常见。尽管糖尿病传统上被视为合并症，但越来越多的临床和实验证据提示其在HFpEF病理生理学中具有重要致病作用。经典糖尿病并发症本质上属于微血管病变，以内皮功能障碍（endothelial dysfunction）、毛细血管稀疏（capillary rarefaction）、一氧化氮（nitric oxide, NO）信号受损及屏障破坏为特征。类似异常在HFpEF中也日益受到重视，其中冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）发生率很高，且与不良预后独立相关。流行病学研究表明，1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）均显著增加临床前期舒张功能障碍和显性HFpEF的风险，而同时存在的肾脏受累在心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）连续体中进一步放大风险。机制上，心脏代谢应激促进全身内皮激活、炎症放大、代谢灵活性下降以及结构性微血管重构，其影响超越心肌，累及骨骼肌和肾脏。实验研究提示，在糖尿病背景下，内皮特异性分子扰动可诱发或改善HFpEF表型，涉及细胞骨架调控、代谢底物转运、泛素信号及线粒体动力学。新兴的多组学和空间转录组分析进一步揭示糖尿病心肌内存在结构化的微血管和代谢重编程。综上，这些发现支持“心脏代谢性HFpEF可能是糖尿病微血管疾病的心脏表现”这一观点，并提示上游内皮功能障碍是心脏代谢性HFpEF的潜在治疗靶点。
1 引言
射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）约占所有心力衰竭（heart failure, HF）病例的一半，尽管左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）保留，但其发病率和死亡率仍居高不下。与射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）不同，HFpEF目前仍缺乏有效的改善疾病的治疗手段，因此亟需深入理解其发病机制。HFpEF已不再被视为单一疾病，而是一种由衰老、肥胖、高血压、胰岛素抵抗和全身炎症驱动的异质性心脏代谢综合征，其组织学特征包括心肌纤维化、心肌细胞肥大和心室僵硬度增加。在这些共存疾病中，糖尿病非常普遍，约40%～45%的HFpEF患者合并糖尿病。
流行病学和临床研究一致表明，糖尿病显著增加临床前期舒张功能障碍和显性HFpEF的风险。既往研究显示，2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）人群发生HF的风险是非糖尿病人群的约2～5倍。糖尿病患者更早出现心肌松弛受损，伴有更显著的蛋白尿和全身微血管功能障碍负担，并在HF发生后预后更差。然而，糖尿病仍主要被视为HFpEF的合并症，而非疾病发展的相关因素。
近十年来，冠状动脉微血管功能障碍和内皮炎症逐渐被认为是HFpEF的核心机制。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）受损、内皮激活、氧化应激和NO生物利用度降低已成为HFpEF表型的组成部分。值得注意的是，这些异常与糖尿病的特征高度相似。糖尿病长期被概念化为一种系统性微血管疾病，其特征为内皮功能障碍、毛细血管稀疏、氧化应激以及包括肾脏、视网膜和周围神经在内的多器官屏障破坏。鉴于这种病理生理特征的高度重合，有必要重新审视糖尿病与HFpEF之间的关系。如果微血管损伤是共同的生物学基础，那么心脏代谢性HFpEF可能 especially in cardiometabolic populations represent a cardiac manifestation of diabetic microvascular disease。在此框架下，糖尿病与HFpEF的频繁共存更可能反映共享的病生物学机制，而非简单的流行病学巧合。
本综述整合流行病学、临床、机制和治疗证据，支持心脏代谢性HFpEF与糖尿病微血管疾病共享关键病理生理特征这一假说，并提出冠状动脉微血管功能障碍可能是连接全身代谢应激与HFpEF心肌僵硬度的重要机制纽带。将HFpEF重新置于糖尿病微血管损伤的背景下，有助于重新定义其病理生理学分类，并为心脏代谢人群中的机制导向治疗策略提供依据。
2 糖尿病与HFpEF的流行病学及临床联系
2.1 负担与比较预后：糖尿病中的HFpEF
HFpEF现已成为HF的主要类型。HFpEF的定义不再仅依据LVEF≥50%，而是涵盖舒张功能障碍、心房和右心室功能不全、肺动脉高压、全身炎症和微血管异常等多种特征的异质性综合征。心脏代谢表型与肥胖和代谢应激密切相关，是HFpEF中最常见的内型之一。
糖尿病，尤其是T2D，与HF密切相关，HFpEF已成为糖尿病患者中HF的主要表现形式。在全国性DIABET-IC队列中，基线时39.2%的T2D患者合并HF，其中30.6%为HFpEF。随访期间，HF发病率为每100人年3.0例，新诊断HF中46.6%为HFpEF，使其成为T2D人群中主要的新发HF表型。既往流行病学研究进一步显示，T2D使HF风险增加约2～5倍。这些数据表明，HFpEF在现代T2D人群中占HF负担的很大比例。
荟萃分析进一步量化了这一关系。在T2D成人中，HFpEF的合并患病率为17%，而无症状左心室舒张功能障碍累及43%的患者。因此，近半数T2D患者可能存在临床前期舒张异常，构成未来HFpEF发生的巨大潜在人群。
类似模式也见于1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）。在Thousand & 1研究中，15%的无已知心脏病的无症状T1D患者存在明显异常的收缩或舒张功能；在成人T1D人群中，34%的患者存在糖尿病心肌病，常以舒张功能障碍为首发表现。这些流行病学观察提示，T1D和T2D均会增加符合HFpEF生理的心肌功能障碍风险。值得注意的是，糖尿病中HFpEF及临床前期舒张功能障碍的患病率接近其他经典微血管并发症的水平，支持糖尿病相关HFpEF并非偶然的心脏代谢合并症。
需要强调的是，HFpEF并非良性状态。基于人群的研究显示，校正后HFpEF与HFrEF的1年死亡率无显著差异；此外，尽管HFrEF的生存率随时间改善，但HFpEF的预后基本未变。因此，EF保留并不意味着风险低。
综上，糖尿病增加两种HF表型的风险，但其当代临床表现常与HFpEF一致，这一结论得到患病率和新发病率数据的支持。
2.2 代谢表型：肥胖与高血压作为共同土壤
T2D队列中的比较分析揭示了HFpEF与HFrEF之间的不同表型模式。HFpEF患者通常年龄更大、女性更多见，且肥胖、高血压和代谢综合征的患病率更高；而HFrEF则与缺血性心脏病和既往心肌梗死更密切相关。
心脏代谢性HFpEF的概念为这种差异提供了机制框架。该表型以全身代谢性炎症、内皮功能障碍、微血管稀疏和胰岛素抵抗及过度肥胖背景下的心肌能量代谢改变为特征。这些病理生理特征与糖尿病已知的代谢并发症高度重叠，提示代谢应激而非明显缺血性损伤是糖尿病患者HFpEF的核心驱动因素。
长期趋势分析进一步印证了这种转变：随着时间推移，HFpEF比例增加，与高血压和糖尿病患病率上升平行，而HFrEF的生存改善更为明显。这些流行病学模式突出了心脏代谢危险因素对HF负担日益增长的影响。因此，肥胖和高血压不仅是合并症，更是促使糖尿病患者向HFpEF发展的基础驱动因素。
2.3 肾-心-代谢轴与CKM框架
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD），尤其是以蛋白尿为表现者，是连接代谢功能障碍与HFpEF的关键中介。在一项含332例HFpEF患者的当代队列中，约50%合并糖尿病，32%存在蛋白尿；两者均与不良预后独立相关，而同时存在时风险进一步升高约3倍。蛋白尿随时间仍具有预后价值，提示肾脏受累反映了持续的全身血管损伤。
来自糖尿病队列的证据支持肾-心轴的存在。在无症状T1D患者中，大量白蛋白尿与心肌功能异常显著相关；合并糖尿病肾病的T1D患者在LVEF保留的情况下全局纵向应变显著降低。这些发现提示，肾微血管疾病与心肌功能障碍可能在显性HF出现之前就已平行进展。
心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）框架为这些相互关系提供了整合模型。该框架强调代谢危险因素、CKD和心血管疾病的交织病理生物学，并倡导贯穿生命历程的协调预防策略。在该框架内，HFpEF可被视为全身心脏代谢失调在肾脏损害基础上放大后的下游表现。
因此，蛋白尿不应仅被解释为肾脏疾病标志物，而应被视为全身心脏代谢损伤的信号，它促进HFpEF的发生和进展。将HFpEF置于CKM谱系中，有助于强化其作为糖尿病主要心脏代谢并发症的认识，并与肥胖和糖尿病肾病共享共同的病理基础。
3 糖尿病中的内皮功能障碍
3.1 糖尿病作为微血管疾病的历史与临床基础
历史上，糖尿病的经典“微血管并发症”——肾病、视网膜病变和神经病变——是根据毛细血管床的结构改变定义的，包括基底膜增厚、周细胞丢失和内皮功能障碍。尽管这些并发症并非完全源于血管，但其最早的病理表现发生在微循环水平，因此内皮损伤成为糖尿病器官损伤的统一标志。
在糖尿病肾病中，人肾活检研究一致显示肾小球基底膜增厚、系膜扩张及肾小球毛细血管结构改变，即使在早期临床阶段即可出现。重要的是，肾小球毛细血管壁的结构改变可先于显性蛋白尿出现，提示微血管损伤发生在临床可检测的器官功能障碍之前。与此早期毛细血管中心病理一致，造影增强超声研究显示糖尿病患者肾皮质灌注延迟和减少，定量灌注指标与肾小球滤过率相关，为肾微血管功能障碍提供了在体证据。此外，糖尿病肾病概念已扩展至更广泛的“糖尿病相关慢性肾脏病”，包括肾硬化样和细动脉病变，进一步凸显血管病理的首要地位。
类似毛细血管中心病理也见于糖尿病视网膜病变。组织学和影像学研究显示，周细胞丢失、毛细血管微动脉瘤形成和毛细血管闭塞是早期视网膜病变的特征。流行病学分析强化了T1D和T2D中视网膜微血管异常的高患病率，提示其全身性特征。
糖尿病神经病变同样涉及微血管损害。供应周围神经的神经滋养血管灌注减少及其内皮功能障碍导致神经缺血和功能减退。因此，肾脏、视网膜和周围神经的早期糖尿病损伤均汇聚于微循环。
这些观察共同构成了将糖尿病并发症概念化为“微血管性”的历史基础。虽然代谢应激、氧化损伤和炎症通路参与器官损害，但最早可在形态学检测到的、临床上相关的异常始终出现在毛细血管网络。这种毛细血管中心病理为理解糖尿病是系统性微血管疾病提供了框架，而内皮功能障碍是其核心病理共同特征。
3.2 糖尿病中的内皮功能障碍与微血管屏障损伤
临床研究一致表明，内皮功能障碍在T1D和T2D早期即可出现，常先于明显的大血管疾病。即使在T2D发病风险的血糖正常个体中，也可观察到血流介导的舒张功能（flow-mediated dilation, FMD）受损。荟萃分析证实T2D患者FMD显著降低，尽管有氧运动可改善内皮功能，但其改善幅度低于非糖尿病个体。NO生物利用度降低被认为是这种异常血管反应的主要介质，循环氧化应激标志物升高进一步支持糖尿病存在全身氧化还原失衡。
除血管运动功能障碍外，糖尿病还与可测量的促炎内皮表型相关。T2D患者中血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）和选择素等循环黏附分子升高，且与既往和新发微血管并发症相关。在前瞻性分析中，基线VCAM-1可独立预测糖尿病神经病变、视网膜病变和肾病的发生。这些数据支持内皮激活先于并促进进行性微血管损伤的概念。
人体研究也证实了内皮胰岛素抵抗。生理状态下，胰岛素促进血管舒张和微血管募集，有助于葡萄糖处置。在胰岛素抵抗状态下，这种血管效应减弱，导致微血管灌注受损和毛细血管募集减少。临床研究表明，在肥胖和T2D出现明显结构性并发症之前即可检测到微血管募集受损，提示血管胰岛素抵抗是内皮功能障碍的早期贡献因素。机制研究进一步支持这一范式：肥胖相关肾上腺髓质素升高可损害内皮胰岛素受体信号和NO合酶激活，将血管胰岛素抵抗与全身代谢功能障碍联系起来。
结构性改变进一步强化了这些功能异常。内皮糖萼是血管通透性和机械转导的关键调节者，在糖尿病患者中显著变薄，这一结果通过侧流暗场成像和循环脱落标志物得到证实。糖萼降解与蛋白尿及微血管损伤标志物相关，将屏障破坏与临床相关器官损伤联系起来。
综上，人体数据表明糖尿病诱导一种全身性内皮表型，特征为血管舒张能力下降、低度炎症、微血管胰岛素抵抗和屏障层破坏。这些异常在晚期器官衰竭之前即已出现，为经典微血管并发症以及更广泛的心脏代谢损伤提供了统一的血管基础。
4 微血管功能障碍作为HFpEF的中心病理生理轴
4.1 冠状动脉微血管功能障碍的高患病率与临床意义
冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）日益被认为是HFpEF的主要病理生理组成部分，并可能对疾病进展具有重要作用。在前瞻性多国PROMIS-HFpEF研究中，75%严格分型的HFpEF患者即使在无非血运重建 epicardial 冠心病的情况下仍存在CFR降低（CFR<2.5）。较低的CFR与全身内皮功能障碍标志物、NT-proBNP升高、右心室功能障碍和心肌应变受损独立相关，将冠状动脉微血管损害与整体疾病严重程度联系起来。
有创生理评估进一步强调微血管疾病的负担。研究显示，85%的住院HFpEF患者存在心外膜冠心病或CMD，且值得注意的是，在无心外膜阻塞性病变的患者中81%存在CMD。因此，微血管功能障碍非常普遍，不能仅由并存的动脉粥样硬化解释。
重要的是，CFR受损具有预后价值。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）-derived CFR<2.0可独立预测死亡或HF住院，并优于传统结构标志物。这些数据提示CMD在HFpEF中普遍存在、具有预后相关性，并在机制上整合于疾病进程。
4.2 结构证据：微血管稀疏与纤维化重构
微血管功能异常伴随心肌结构性改变，包括间质纤维化、心肌细胞肥大和心室僵硬度增加。一项基于尸检的研究显示，与对照组相比，HFpEF心脏的微血管密度降低、间质纤维化增加。纤维化程度与微血管密度呈负相关，支持微血管稀疏与细胞外基质扩张之间存在直接联系。
微血管炎症进一步促进这种结构性重构。研究发现，HFpEF患者心肌冠状动脉微血管内皮激活，表现为黏附分子表达增加和NADPH氧化酶介导的氧化应激增强。另有研究显示心肌炎症与细胞外基质重塑和舒张功能障碍相关。这些发现提示炎症激活与微血管结构性重构共存并相互放大。
4.3 内皮-心肌细胞串扰：NO-cGMP-PKG-titin轴
Paulus和Tsch?pe提出了将微血管功能障碍与心肌僵硬度联系的机制框架，认为心脏代谢合并症诱导冠状动脉微血管内皮炎症，导致NO生物利用度降低。NO信号减弱降低心肌环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）水平和蛋白激酶G（protein kinase G, PKG）活性，促进titin低磷酸化、心肌细胞肥大和被动僵硬度增加。
人心肌活检研究为该轴提供了直接证据。研究显示HFpEF患者心肌PKG活性显著降低，伴随心肌细胞静息张力增加。实验模型进一步表明，titin低磷酸化可解释代谢驱动型HFpEF中舒张僵硬度的大部分变化。
4.4 炎症与心脏代谢放大器对CMD的影响
炎症似乎调节心肌灌注与功能之间的关系。在CIRT-CFR研究中，CFR受损与全身炎症标志物独立相关，并可在传统危险因素得到最佳控制的情况下仍使心肌应变恶化，提示炎症可在心脏代谢疾病早期即破坏微血管-心肌偶联。
与炎症蛋白质组特征和内皮功能障碍相关的心外膜脂肪组织也与HFpEF中的结构性改变相关，进一步支持代谢性炎症与冠状动脉微血管损伤之间紧密相连。
综上，这些数据支持一种模型：在HFpEF中，冠状动脉微血管功能障碍整合了心脏代谢应激、内皮炎症、结构性重构和心肌僵硬度增加，这一病理生理模式与糖尿病中观察到的全身微血管损伤高度平行。
5 全身性内皮功能障碍：超越心脏
5.1 骨骼肌微血管功能障碍与运动不耐受
运动不耐受是HFpEF的核心临床表现。尽管左心室充盈压升高和舒张储备受损参与症状发生，但越来越多的证据提示外周因素尤其是骨骼肌和微血管异常在限制运动能力中发挥重要作用。
有创心肺运动试验显示，HFpEF患者峰值氧摄取量（peak oxygen uptake, VO
2peak）降低与外周氧提取受损密切相关。峰值运动时的动静脉氧含量差[C(a-v)O
2]在HFpEF中较对照和HFrEF显著降低，且氧提取障碍成为运动受限的主要决定因素。这些发现提示心脏远端，即骨骼肌或外周微血管异常是功能受限的关键。
骨骼肌结构性异常进一步强化了这一概念。HFpEF的特征是氧化型I型纤维向糖酵解型II型纤维转变，同时毛细血管-肌纤维比值降低。肌纤维类型和毛细血管密度均与VO
2peak独立相关，提示肌肉水平的氧输送和利用受损。此外，HFpEF患者骨骼肌线粒体氧化能力显著降低，并与运动表现强相关。这些发现提示微血管功能障碍与细胞水平内在代谢异常共存。
除结构和代谢改变外，HFpEF患者的骨骼肌微血管灌注储备也受损。运动时肌肉灌注增加不足与运动能力下降独立相关，即使校正心脏中心变量后亦然。另外，使用被动肢体运动的生理学研究进一步显示HFpEF患者运动肌微血管反应性受损、NO相关微血管调节异常，并伴有全身炎症激活和氧化应激。这些数据与强调运动受限中心和外周决定因素的概念框架一致，支持HFpEF运动不耐受反映氧输送和提取的全身性障碍，而非单纯心脏功能障碍。
综上，HFpEF骨骼肌表现为毛细血管密度降低、灌注储备受损、氧提取减弱和线粒体功能障碍，这些特征与糖尿病中观察到的微血管和代谢损伤极为相似，凸显了心脏以外全身性内皮功能障碍的重要性。
5.2 肾微血管损伤与心肾连续体
肾脏进一步证明HFpEF嵌套于更广泛的全身微血管疾病之中。白蛋白尿作为肾小球内皮损伤的公认标志物，已成为HFpEF中独立预测不良临床结局的标志物。
即使在校正传统危险因素后，CFR受损仍与较高的尿白蛋白/肌酐比值独立相关。冠状动脉微血管功能障碍与肾内皮损伤之间的平行关系提示，HFpEF中的微血管疾病并不局限于心肌，而是反映全身性过程。
在已确诊HF的患者中，白蛋白尿可在估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）之外提供额外的预后信息。此外，合并CKD的HFpEF代表一种特别高风险的表型，其机制包括全身炎症、氧化应激、神经激素激活和静脉淤血等共同通路。肾功能降低可通过容量和神经激素通路加剧心肌僵硬度，而充盈压升高和静脉淤血又可进一步损害肾微血管完整性。
综上，冠状动脉微血管功能障碍、蛋白尿和eGFR降低的共存支持心肾微血管连续体的存在。骨骼肌和肾脏的平行受累进一步支持将HFpEF重新解读为全身性微血管疾病。
6 HFpEF的治疗意义
6.1 SGLT2抑制剂：新兴的微血管机制
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂已成为在HFpEF中显示一致临床获益的药物类别之一。在随机对照试验中，这类药物降低心血管死亡或HF住院复合终点风险，尤其对HF住院和患者报告结局有稳健效果，从而确立其在包括HFpEF在内的整个HF谱系中的基础治疗地位。
尽管确切机制仍不完全清楚，但越来越多的证据提示血管和微血管效应可能是其临床疗效的核心贡献。在合并T2D的HFpEF患者中，SGLT2抑制可改善FMD评估的内皮功能，并降低心踝血管指数（cardio-ankle vascular index, CAVI）评估的动脉僵硬度，同时E/e′等舒张指标显著改善。重要的是，舒张功能的改善与内皮功能和胰岛素抵抗的变化独立相关，支持血管-心肌偶联机制。
冠状动脉微循环水平的证据进一步支持血管贡献。在合并T2D的稳定冠心病患者中，达格列净在短期内显著改善心肌血流储备（myocardial flow reserve, MFR），提示冠状动脉微血管效率提升。虽然下游通路尚不明确，但这些发现与SGLT2抑制剂改善微血管功能而非仅通过血糖控制发挥作用的概念一致。
在分子层面，人体血管和心肌中SGLT2表达与低度炎症和内皮激活相关。炎症细胞因子可上调内皮细胞SGLT2表达，通过激活血管紧张素1型受体（angiotensin 1 receptor, AT1R）/NADPH氧化酶通路和核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）信号，增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成并抑制NO生物利用度。SGLT2抑制可 attenuate 这种内皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）-NO/ROS失衡，打断炎症前馈信号，恢复内皮氧化还原稳态。
综上，SGLT2抑制剂作用于代谢、炎症和内皮生物学的交汇点。在HFpEF中，其治疗获益可能超越直接心肌细胞效应，靶向该综合征心脏代谢特征所特有的全身微血管功能障碍。
6.2 肠促胰素类药物在肥胖相关HFpEF中的应用
大规模随机试验已确立肠促胰素类药物在肥胖相关HFpEF中的有效性。在STEP-HFpEF试验中，每周一次司美格鲁肽（2.4 mg）显著改善HF相关症状（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score, KCCQ-CSS）、运动能力（6分钟步行距离）和炎症负担（C反应蛋白，C-reactive protein, CRP），同时显著减轻体重。STEP-HFpEF DM试验在合并T2D的患者中重复了类似改善，显示其在心脏代谢表型中的一致获益。
机制数据表明，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动可改善内皮功能并减轻炎症信号，支持调节肥胖驱动炎症和代谢应激可直接影响全身血管稳态的假说。
新兴证据还提示，GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的联合治疗可能在心脏代谢性HFpEF中提供互补获益。SGLT2抑制剂主要改善内皮氧化还原平衡和冠状动脉微血管功能，而GLP-1受体激动剂对肥胖相关炎症、胰岛素抵抗和代谢应激具有强效作用。一项针对肥胖、T2D和HFpEF接受SGLT2抑制剂患者的回顾性队列研究显示，加用GLP-1受体激动剂与HF恶化和住院风险降低相关。这些发现共同支持联合调节内皮功能障碍、代谢应激和全身炎症可能更有效地靶向糖尿病HFpEF的微血管基础，但仍需前瞻性HFpEF特异性研究验证。
6.3 盐皮质激素受体拮抗与纤维化-炎症通路
FINEARTS-HF试验中，非甾体盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR）拮抗剂非奈利酮显著降低轻度降低或保留射血分数患者HF恶化和心血管死亡的复合终点风险，其获益主要源于复发性HF事件减少。
MR信号参与血管炎症、氧化应激和心肌纤维化。因此，非奈利酮的获益强化了在HFpEF中靶向全身纤维化-炎症重构的治疗相关性。
6.4 优化HFpEF中的NO-cGMP轴
NO-cGMP-PKG通路在HFpEF中仍处于机制核心地位，尤其与titin磷酸化和舒张僵硬度相关。在PARAGON-HF试验中，血管紧张素-脑啡肽酶抑制 narrowly missed 主要复合终点统计学意义，但一致减少总HF住院，并在女性和较低EF患者中显示出获益信号。这些发现提示增强利钠肽-cGMP信号可能在特定HFpEF表型中带来获益。
相反，直接磷酸二酯酶5抑制（西地那非）在RELAX试验中未能改善运动能力或临床状态，凸显了单纯下游放大cGIP信号可能存在的局限性。
综上，NO-cGMP轴的干预可能需要合适的患者选择和足够的上游底物，才能将机制上的合理性转化为临床获益。
6.5 心脏能量代谢作为共同终末通路
能量代谢障碍可能是微血管和代谢应激的下游后果。在此背景下，代谢校正可作为互补治疗层，而非单纯的心肌策略。
支持这一观点的是，机制性2期IMPROVE-DiCE研究显示，靶向心脏代谢通路可显著改善肥胖合并T2D患者无论是否合并HFpEF的心肌磷酸肌酸/ATP比值（PCr/ATP），即能量效率的直接在体标志物。在已确诊HFpEF的个体中，治疗还与应激时收缩增强和6分钟步行距离改善相关。
尽管受样本量小和开放标签设计限制，这些发现为心脏代谢性HFpEF中能量代谢障碍可测量且可调节提供了直接机制证据。重要的是，生物能量改善独立于单纯下游信号增强，提示代谢恢复可能作用于疾病生物学更基础的层面。
综上，这些治疗观察提示，多种当代HFpEF治疗可能汇聚于涉及内皮功能障碍、冠状动脉微血管损伤、炎症和代谢重构的共同生物学通路。尽管各类药物的相对贡献可能不同，但整体模式支持恢复全身微血管稳态是心脏代谢性HFpEF的潜在治疗原则。
6.6 HFpEF中全身微血管功能障碍的临床评估
从转化角度看，开发实用的HFpEF全身微血管功能障碍评估方法仍是重要的未满足需求。PET、CMR或经胸多普勒超声心动图评估的CFR已成为冠状动脉微血管功能的临床相关测量方法，并与HFpEF不良预后相关。此外，循环内皮和糖萼相关生物标志物，包括syndecan-1和内皮黏附分子，被提议作为全身内皮损伤和微血管功能障碍的潜在指标。尽管这些方法尚未完全标准化，但功能评估与生物标志物微血管评估的整合可能有助于心脏代谢性HFpEF的表型分型和分层治疗。
7 未来展望
7.1 冠状动脉内皮的分子重编程
尽管HFpEF的内皮假说获得越来越多的支持，但当代证据提示其病理生理学还涉及更广泛的炎症、代谢和微血管稀疏框架。然而，历史上直接的内皮特异性遗传证据有限。该假说提出，心脏代谢应激诱导冠状动脉微血管功能障碍，进而促进心肌僵硬和舒张受损。但直到最近，实验研究才证明在链脲佐菌素/高脂饮食诱导的糖尿病HFpEF小鼠、内皮特异性转基因模型和压力超负荷-代谢应激模型中，靶向纠正内皮分子缺陷可显著改善HFpEF表型。
细胞骨架调控是一个新兴机制。内皮过表达Rnd3可通过Trim40介导的泛素化和抑制Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1（Rho-associated coiled-coil-containing kinase 1, ROCK1）信号，减轻糖尿病心肌微血管损伤并改善心功能，提示内皮细胞骨架张力与心肌重构之间存在潜在联系。互补证据涉及转录和代谢门控机制。内皮SIRT6缺陷增强跨内皮屏障脂肪酸转运并促进心肌脂质蓄积，而恢复内皮SIRT6可改善STZ/HFD诱导糖尿病HFpEF模型的舒张功能。类似地，内皮特异性泛素特异性蛋白酶7（ubiquitin-specific protease 7, USP7）缺失可通过 destabilizing SMAD3 减轻HFD/血管紧张素II诱导HFpEF模型中的纤维化和内皮-间充质转化。新近研究进一步显示，内皮细胞中线粒体己糖激酶-1定位破坏驱动HFpEF样表型相关的O-GlcNAc依赖性代谢重构。重要的是，O-GlcNAc信号与高血糖和胰岛素抵抗密切相关，后者通过增加己糖胺生物合成通路通量，提示糖尿病代谢应激与内皮代谢重编程之间存在潜在机制联系。
这些研究共同表明，内皮细胞骨架调控、表观遗传调节、泛素信号和线粒体底物处理均可影响心脏结构和功能。但这些机制目前显得 fragmented，提示存在协调内皮应激反应的更高阶调控节点。
Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil-containing kinases, ROCKs）是合理的整合候选分子。除经典的细胞骨架组织作用外，ROCK亚型还被证实在心脏代谢器官中调控线粒体动力学、氧化应激信号和代谢灵活性。实验性调节ROCK活性可影响心脏和肾脏组织的生物能量平衡和氧化还原稳态，将机械应激与细胞代谢联系起来。此外，ROCK信号还通过调控炎症激活、NO生物利用度、氧化应激和黏附分子表达参与糖尿病相关内皮功能障碍。这些观察提示ROCK依赖性信号可能作为上游协调者，将内皮应激反应与糖尿病HFpEF更广泛的心脏代谢重构联系起来。内皮ROCK依赖性信号是否作为HFpEF冠状动脉微血管重 programming 的核心协调者，值得系统研究。
7.2 微血管异质性：糖尿病HFpEF的空间和单细胞图谱
近期多组学技术正在重新定义糖尿病冠状动脉微血管功能障碍的概念。对T2D心脏的全面单细胞和空间转录组分析显示，冠状动脉微血管富集区域存在协调的转录重编程。内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和心肌细胞中脂肪生成、脂肪酸代谢和氧化磷酸化通路上调，提示糖尿病冠状动脉微环境中存在结构化的代谢不灵活性。
糖尿病心肌病的单细胞分析进一步揭示，成纤维细胞-内皮细胞通讯网络主动塑造促纤维化重构。Pdgf-Pdgfra等配体-受体轴促进细胞外基质沉积和血管生成受损。scRNA-seq与染色质可及性景观的多模态整合证实，内皮细胞耗竭、成纤维细胞扩张和脂肪酸代谢重编程是糖尿病心肌重构的组织特征。
重要的是，这些改变具有空间结构化特征而非弥散性。空间转录组学和谱系解析分析提示，纤维灶、毛细血管稀疏和代谢转变遵循层级区域模式，意味着糖尿病冠状动脉微血管疾病在明确的解剖和细胞结构内演变。
然而，当前数据集仍主要为描述性。这些空间定义的内皮状态是启动HFpEF还是代表对全身代谢应激的下游适应，尚待解决。将空间转录组学与糖尿病HFpEF表型中CFR和毛细血管密度的功能评估整合，对于建立因果关系和细化心脏代谢性HF的微血管分类至关重要。
8 结论
HFpEF应日益被视为根植于微血管损伤的心脏代谢性疾病。在糖尿病背景下，慢性代谢超负荷、低度炎症和胰岛素抵抗为内皮功能障碍和冠状动脉微血管重构创造了易感环境。受损的微血管功能并非继发性副现象，而是与心脏代谢性HFpEF的心肌僵硬和舒张功能障碍密切相关。
实验证据现已表明，内皮特异性分子扰动可在糖尿病背景下诱发或改善HFpEF表型。涉及细胞骨架张力、底物转运改变、泛素信号和线粒体代谢重构的机制汇聚于内皮功能障碍，使其成为糖尿病HFpEF心脏重构的重要组成部分。空间和单细胞分析进一步揭示这些过程在一个结构化的心肌生态系统内展开，其中内皮细胞、成纤维细胞和代谢重编程的心肌细胞在糖尿病应激下动态互动。
综上，这些发现支持心脏代谢性HFpEF，尤其是合并糖尿病和肥胖的患者，可能与糖尿病微血管并发症共享基本病理生理特征。以此视角看待HFpEF具有重要的临床意义：单纯靶向心肌机械特性的治疗可能无法充分解决上游代谢和内皮驱动因素；相反，旨在恢复内皮稳态和微血管完整性的策略可能更契合糖尿病HFpEF的机制导向治疗。
