健康受试者餐后状态下加巴喷丁缓释片的生物利用度比较：一项随机、开放、双处理、双周期、双序列、单剂量、交叉设计研究

《Drugs in R&D》：Gabapentin Extended Release Tablets in Healthy Subjects Under Fed Conditions: A Randomized, Open-Label, Two-Treatment, Two-Period, Two-Sequence, Single Dose, Crossover, Comparative Bioavailability Study

　　

加巴喷丁通过阻断钙通道（calcium channels）并减少神经递质释放来稳定神经活动，从而有效治疗带状疱疹后神经痛（post-herpetic neuralgia, PHN）和神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）。加巴喷丁现有即时释放（immediate-release, IR）和缓释（extended-release, ER）两种剂型。本研究在健康成年男性中开展了一项生物利用度比较研究，比较了Sun Pharmaceuticals Industries Limited生产的加巴喷丁ER 600 mg每日一次（once-daily, OD）片剂（Gabantin? GRS）[受试制剂（Test, T）]与Almatica Pharma LLC分发的加巴喷丁片600 mg OD（Gralise?）[参比制剂（Reference, R）]在餐后条件下的药代动力学特征。研究方法为本开放、平衡、随机、交叉设计研究，每位受试者在第一周期接受600 mg单剂量的T或R，经12天洗脱期后，在第二周期进行交叉给药。评估的药代动力学参数包括最大血药浓度（C_max）、0时至最后可测浓度时间的药时曲线下面积（AUC_0-t）以及0时至无穷时间的药时曲线下面积（AUC_0-∞）。安全性通过治疗中出现的不良事件（adverse events, AEs）进行监测。24名入组受试者均完成研究。受试制剂与参比产品具有可比的药物动力学特征，生物等效性在可接受限度（0.80–1.25）内达标。T对R的百分比比值分别为：AUC_0-t 0.9171（90%置信区间[CI] 0.826–1.0183）、AUC_0-∞ 0.9191（90%CI 0.8279–1.0203）及C_max 0.9135（90%CI 0.8324–1.0026）。血浆浓度-时间曲线相似。T给药后报告1例发热不良事件；未报告严重不良事件。研究结论为Sun Pharma的Gabantin? GRS 600片ER OD在健康受试者餐后条件下与Gralise?具有相似的药代动力学特征并达到生物等效，且具有良好的安全性和耐受性。

研究背景与目的

神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的慢性疼痛综合征，国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain）将其定义为自发性或刺激诱发的异常感觉，包括烧灼感、刺痛感、酸痛或电击样疼痛，严重影响患者生活质量。全球约有3%至17%的人口受NP困扰，印度成人患病率约为7%至8%。NP常与带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia, PHN）、糖尿病神经病变、麻风病、截肢相关疼痛、周围神经损伤及卒中等疾病相关。

NP的病理机制涉及损伤神经或邻近神经的异常放电、背根神经节神经元过度兴奋、中枢通路适应性改变，以及由多种分子机制介导的外周和中枢敏化过程。由于其复杂多面的病理生理学特征、缺乏客观诊断标准以及对传统镇痛治疗的抵抗性，NP的管理极具挑战性。传统镇痛药尤其是非甾体抗炎药通常无效，因其无法针对NP的中枢机制；阿片类药物则因不良反应、依赖性和滥用潜力而避免使用。因此，临床日益依赖调节神经活动的药物而非传统镇痛途径，主要包括加巴喷丁类（gabapentinoids，如加巴喷丁和普瑞巴林）、三环类抗抑郁药以及选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。加拿大疼痛学会、英国国家卫生与临床优化研究所、神经病理性疼痛特别兴趣组及印度专家小组的临床实践指南均推荐这些药物作为NP的一线治疗选择。

加巴喷丁[1-(氨甲基)环己烷乙酸]是一种抗惊厥药，具有确切的NP和癫痫疗效。尽管其结构与γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）相似，但并不通过GABA_A或GABA_B受体发挥作用，而是靶向电压依赖性钙通道的α2-δ亚基，影响钙离子内流并减少兴奋性神经递质释放，从而降低α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体和谷氨酸受体的激活，最终减弱异常神经元过度兴奋和疼痛信号传导。

目前临床用于NP的加巴喷丁制剂主要包括三种：即时释放（IR）制剂、常规缓释（ER）制剂和胃滞留（gastroretentive）制剂。IR制剂因半衰期短（5–7小时），需每日三次给药600 mg；ER制剂于2011年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可实现10小时内的稳定药物释放，但常规缓释系统受限于加巴喷丁在上消化道经可饱和转运体介导的非线性吸收特性，导致吸收窗较短，制剂常常在完全释放前便已通过吸收窗，生物利用度降低。为解决这一局限，创新的胃滞留药物递送系统应运而生，可将药物在胃内保留超过8小时，采用双相释放特征（先快速释放后持续释放），从而优化吸收并减少峰浓度相关不良反应。

Gabantin? GRS ER片采用Sun Pharma专利的胃滞留创新装置（Gastro Retentive Innovative Device, GRID^TM）技术，加巴喷丁同时存在于IR外层和ER核心中，并含有特殊包衣使其在摄食后于胃液中漂浮膨胀至初始体积的5–6倍，从而维持较长时间的治疗性血浆浓度，可能改善生物利用度并实现每日一次给药。然而，目前缺乏比较胃滞留型加巴喷丁生物利用度的药代动力学证据，因此本研究旨在评估并比较Sun Pharmaceuticals Industries Limited生产的加巴喷丁ER 600 mg片（Gabantin? GRS）与Almatica Pharma LLC分发的加巴喷丁片600 mg（Gralise?）在健康成年男性餐后条件下的生物利用度。

关键技术方法

本研究为开放、平衡、随机、双处理、双周期、双序列、单剂量、交叉设计的比较生物利用度研究，在印度Singhmar机构审查委员会批准的临床药理学单位进行。研究纳入24名健康成年男性受试者（年龄18–50岁，体重指数18.50–<30.00 kg/m²）。受试者随机分配至两个序列，在每个周期接受600 mg单剂量受试制剂或参比制剂，两周期间设置12天洗脱期。给药采用标准化高脂肪高热量餐（800–1000 Kcal），于餐后30分钟服药。每周期采集46份血样（每份2 mL），使用含乙二胺四乙酸三钾盐（K₃EDTA）的真空采血管收集，经离心分离血浆后于?15 °C以下避 LIGHT保存。采用超高效液相色谱-串联质谱法（API 4000, AB Sciex）进行定量分析，以加巴喷丁D6为内标，固相萃取处理样品，线性范围为10.2–8032.5 ng/mL。药代动力学参数通过GLM SAS^?程序（Version 9.4）估算，采用方差分析（ANOVA）和90%置信区间（CI）进行生物等效性评价。

研究结果

受试者特征与试验完成：24名健康亚洲男性成人入组并完成研究，平均年龄31.75岁（范围20–39岁），平均体重指数21.95 kg/m²（范围18.64–29.11 kg/m²），全部纳入药代动力学和统计分析。

药代动力学和统计结果：T和R产品的药代动力学分析显示，C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞和T_1/2等关键参数具有可比性。中位达峰时间（T_max）存在微小差异，T为8.250小时，R为7.500小时。所有受试者的AUC%Extrap均在可接受范围（<20%）内。统计分析显示，T对R产品的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞比值均落在可接受的90% CI范围0.80–1.25内。

加巴喷丁平均血浆浓度-时间曲线（餐后条件）：餐后条件下，两种制剂的血浆浓度均在约7–9.5小时内逐渐升高，呈现缓释药代动力学特征。R在7.50小时达峰4629.60 ng/mL，随后逐渐下降；T在8.25小时达峰4229.28 ng/mL，其后浓度逐渐降低，与R的曲线一致。线性和半对数浓度-时间图显示两产品具有相似的药代动力学特征。

安全性结果：T和R产品均具有良好的耐受性。仅1例受试者在T给药后报告发热不良事件（中度严重程度，非严重，与研究药物关系不太可能），经对乙酰氨基酚口服治疗后痊愈无后遗症。未报告严重不良事件，无不良事件导致停药。所有受试者的血液学、生化参数、生命体征和临床检查在研究期间均无显著变化。

讨论与结论

研究人员在讨论部分首先阐述了胃滞留型加巴喷丁ER制剂的开发背景和临床意义。加巴喷丁经上消化道可饱和转运体吸收的特性限制了其生物利用度，使常规IR和ER制剂需要每日多次给药以维持治疗浓度。为解决频繁给药的挑战，胃滞留型加巴喷丁ER制剂应运而生，旨在通过与每日三次给药的IR制剂达到相似的相对生物利用度，同时保持相同的每日总剂量。本研究中评估的单剂量600 mg加巴喷丁ER低于既往研究中使用单剂量递增方案（2400–6000 mg）的剂量范围。

本研究中T制剂的达峰特征与既往比较G-IR与G-ER的研究结果一致，其血浆浓度-时间曲线显示出更为可控和持续的药物释放优势。两制剂的消除半衰期均值与加巴喷丁已知的消除半衰期相符，表明固有消除过程未发生改变。研究人员指出，在缓释和胃滞留制剂中，持续的药物释放和吸收可能影响浓度-时间曲线末段，因此估算的末端半衰期可能代表表观半衰期而非单纯反映消除。尽管半对数图显示数小时内持续的血浆浓度，但本研究未进行翻转动力学（flip-flop kinetics）的正式评估。

食物对胃滞留型制剂吸收具有重要影响。空腹状态下G-ER单剂量给药后的T_max（3.5小时）与IR制剂（4.0小时）相近，但餐后T_max随脂肪热量比例增加而延长：30%脂肪热量时为6小时，40%时为6.2小时，50%时可延长至9小时。这种延长的T_max提示高脂肪餐可增加胃滞留片剂的胃内保留时间，扩大小肠吸收持续时间，而膳食蛋白质可显著增强加巴喷丁吸收速率和程度。既往研究发现，胃滞留ER制剂（1800 mg OD）与高脂餐同服可使加巴喷丁C_max增加33–84%，AUC增加33–118%。因此，本研究采用餐后条件以反映典型饮食情况下增强的加巴喷丁吸收，这与胃滞留ER制剂推荐与餐同服的临床实践一致，因为食物可延缓胃排空，延长吸收窗。

12天洗脱期的设置有效消除了周期间潜在的残留效应。序列效应对AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max均无显著影响，证实了不存在残留效应，支持药代动力学比较的可靠性。研究采用的生物等效性标准为90% CI介于0.80–1.25之间，当前研究中药代动力学参数的T/R比值均在此范围内，统计效能超过90%，表明样本量充足，结果稳健可靠。

研究局限性在于单中心设计和仅纳入男性受试者，可能限制结果的泛化性。尽管研究提供了Gabantin? GRS 600 mg ER片药代动力学特征和安全性的宝贵见解，但尚需更大规模、多中心、更多样化人群的进一步研究来 confirm 这些发现并增强外部有效性。

研究结论部分明确指出：采用Sun Pharma专利GRID^TM技术开发的单剂量Gabantin? GRS 600片ER在餐后健康亚洲男性成人中与Gralise?具有生物等效性。两种制剂均具有良好的耐受性，未报告严重不良事件，支持受试制剂的安全性。胃滞留缓释制剂可能提供药代动力学优势和改善的治疗结局，与 prolonged 胃滞留和持续药物释放相关。然而，需要开展比较依从性和疗效的研究，以支持加巴喷丁ER片能够克服现有产品局限性并为需要每日一次加巴喷丁治疗的患者提供有效管理。