综述：用于鉴别转移性睾丸生殖细胞肿瘤化疗后残留肿块性质新型PET示踪剂的研究进展：一项系统评价

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Novel PET tracers to distinguish the nature of residual masses after the completion of chemotherapy in metastatic testicular germ cell tumours: A systematic review

　　

背景：睾丸生殖细胞肿瘤（Testicular Germ Cell Tumours，TGCTs）是年轻成年男性最常见的恶性肿瘤。化疗结束后对残留肿块的评估至关重要，但当前标准影像学手段[18F]-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（[18F]-FDG PET）特异性有限，尤其在区分存活肿瘤与坏死或成熟畸胎瘤方面存在不足，常导致不必要的手术或治疗反应误判。目的：本系统评价旨在探索并评估可提升TGCTs诊断准确性、尤其适用于化疗后场景的新型PET示踪剂。方法：研究人员于2025年12月前在PubMed与Scopus数据库开展全面文献检索，检索词包含“睾丸”“生殖细胞肿瘤”“PET扫描”“新型”，排除仅聚焦[18F]-FDG的研究，纳入针对替代性PET示踪或相关分子靶点（如生长素释放肽、紧密连接蛋白-6）的临床前研究、病例报告及临床试验，采用定性研究版批判性评估技能项目（CASP）工具对纳入文献质量进行评价。结果：共17项研究符合纳入标准，所评估的新兴PET示踪剂包括[18F]-氟胸苷（[18F]-FLT）、成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）、αvβ3整合素靶向剂、[18F]-氟环缬氨酸、前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向示踪剂，以及基于生长素释放肽和紧密连接蛋白-6的示踪剂。其中αvβ3整合素靶向成像在区分成熟畸胎瘤与坏死方面显示出有前景的临床前结果；生长素释放肽受体示踪剂因在TGCTs中高表达而具潜力，但仍处于临床前研发阶段；紧密连接蛋白-6作为紧密连接蛋白，在大多数TGCT组织学类型中高表达，早期临床试验支持其可作为可行的分子靶点。结论：新型PET示踪剂是优化TGCT管理的重要方向，αvβ3整合素与生长素释放肽类示踪剂在指导化疗后决策方面尤为值得关注，但常规临床应用前仍需进一步临床验证。这些创新有望显著减少过度治疗，提升TGCT患者的个体化诊疗水平。

引言

睾丸癌（Testicular Cancer，TC）是一种罕见疾病，主要累及15至40岁年轻男性，是该人群最常见的实体瘤，占男性恶性肿瘤的1%，且发病率呈上升趋势。2020年全球新发病例达74500例，其中欧洲占三分之一，死亡病例近9500例。睾丸癌的主要病理类型为生殖细胞肿瘤（Germ Cell Tumours，GCTs），其中精原细胞瘤和非精原细胞瘤是最常见的组织亚型（占比>95%），精原细胞瘤约占半数。非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤（Non-seminomatous GCTs，NSGCTs）包含胚胎癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及混合型。95%的GCTs起源于睾丸，偶见性腺外原发灶。诊断需结合睾丸超声、血清肿瘤标志物β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、甲胎蛋白（AFP）、乳酸脱氢酶（LDH）检测及全身影像学评估。准确的初始分期是制定合理治疗方案的基础，精原细胞瘤与NSGCTs均有对应分期的特异性治疗策略。转移性性腺与性腺外GCT的分期依据国际癌症控制联盟（UICC）TNM分期、临床分期及国际生殖细胞癌协作组（IGCCCG）预后分组。胸腹部盆腔CT是睾丸癌分期推荐检查，但无法检出正常大小的病理性淋巴结；腹部磁共振成像（MRI）可用于碘对比剂过敏患者或随访期以减少辐射暴露，在检出腹膜后淋巴结增大方面准确度与CT相当，但因成本高、可及性有限未常规应用，MRI优先用于脑或脊柱转移评估，骨扫描用于疑似骨转移评估。目前无证据支持[¹⁸F]-FDG PET用于睾丸癌分期，但指南推荐其在化疗结束至少2个月后（避免治疗相关炎症干扰）用于化疗后残留精原细胞瘤肿块>3 cm且肿瘤标志物正常的患者，以评估残留存活肿瘤，其阴性预测值>90%。II-III期精原细胞瘤化疗后超过50%的患者可出现残留肿块，若直径≥3 cm，不同研究中发现存活病变的概率为11%~37%；若残留病灶<3 cm且LDH、β-hCG、AFP恢复正常，不推荐行[¹⁸F]-FDG PET，患者仅需随访。若化疗后肿块[¹⁸F]-FDG PET复查阳性且无体积增大，需在6周后再次行[¹⁸F]-FDG PET检查，但高达75%的PET扫描可能出现假阳性，而11%~37%的直径>3 cm的精原细胞瘤残留肿块可能含存活肿瘤，因此进一步治疗前应优先考虑活检。

[¹⁸F]-FDG PET不推荐用于NSGCT化疗后再分期，因其灵敏度低，无法识别畸胎瘤成分，易出现假阴性。II-III期非精原细胞瘤系统治疗结束后，即使血标志物浓度正常，仍有30%~70%的患者存在残留肿块，其中40%为坏死，50%为成熟畸胎瘤，10%含存活非精原细胞瘤细胞。现有小样本回顾性研究未发现[¹⁸F]-FDG PET在该疾病中的预后价值，国际指南明确睾丸癌预后评估仅基于临床分期系统。成熟畸胎瘤对化疗耐药，仅能通过手术切除治愈，若残留肿块>1 cm需行手术切除，若为纤维化或成熟畸胎瘤则无需后续治疗；腹膜后肿块首选保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND），但该手术操作难度大、依赖术者经验，可能导致逆行射精等严重不良反应。因此大量化疗完全缓解患者接受了无获益的大手术，亟需可区分纤维性病变与存活病变的影像学方法改变当前临床实践。能够可靠鉴别睾丸生殖细胞病变的新型PET示踪剂，有望帮助判断非精原细胞瘤潜在残留病灶是否含存活成分及是否存在畸胎瘤成分，本研究旨在描述并评估可实现该目标的新兴PET示踪剂。

材料与方法

研究人员检索截至2025年12月的PubMed与Scopus数据库，采用数据库专用检索式，组合使用“睾丸”“生殖细胞肿瘤”“PET扫描”“新型”及布尔逻辑词，同时纳入“生长素释放肽”“紧密连接蛋白6”等因在TGCTs中高表达而具有潜力的靶点相关术语；鉴于[¹⁸F]-FDG PET已用于临床，本研究聚焦新型示踪剂的未来应用，故排除仅涉及该示踪剂的研究，额外参考文献来自数据库手工检索及他文关键词溯源。采用PRISMA流程图表筛选文献，因该领域证据有限，同时讨论研究人员认为有前景的潜在靶点与PET示踪剂。纳入研究类型为临床前研究、病例报告及临床试验，采用2024版CASP定性研究清单对纳入文献进行质量评价。

生殖细胞肿瘤新型PET示踪剂的研发现状

经筛选共纳入17篇文献，PRISMA流程图展示了筛选过程。目前已开发多种用于该类患者的PET显像剂，涵盖基于[¹⁸F]-FLT、αvβ3、[¹⁸F]-氟环缬氨酸、FAPI、PSMA的示踪剂，以及生长素释放肽、紧密连接蛋白6作为睾丸生殖细胞肿瘤PET示踪剂的应用证据。

放射性免疫检测GCT抗原：20世纪80年代常规影像学尚未成熟，曾探索通过靶向GCT高表达抗原实现放射性免疫闪烁扫描，原理是将γ放射性核素标记的抗体富集于肿瘤表面，经γ相机成像。1981年Javadpour团队对5例患者使用¹³¹I标记的抗HCG或AFP抗体进行诊断工作流评估；1985年Epenetos团队对15例睾丸、卵巢或宫颈癌患者使用¹¹¹In标记的抗胎盘碱性磷酸酶（PLAP）抗体，该技术对活动性疾病显示出良好可靠性，曾在1例畸胎瘤患者中检出常规影像不可见的淋巴结转移。但放射性免疫检测的抗体潜在免疫原性、对小病灶空间分辨率低等局限，加之常规影像学技术进步，该方法最终被弃用。虽不属于严格意义上的PET示踪剂，但其作为早期探索具有历史价值，故纳入本综述。

胸腺嘧啶类似物3'-脱氧-3'-[¹⁸F]-氟胸苷（[¹⁸F]-FLT）PET扫描：[¹⁸F]-FLT是细胞增殖标志物，进入细胞后经胸苷激酶1磷酸化滞留，该酶是DNA合成补救途径的关键酶，与细胞增殖密切相关，因此[¹⁸F]-FLT摄取可反映胸苷激酶1表达水平与细胞分裂活性，已在肺癌、结直肠癌等多种高增殖活性肿瘤中得到验证。德国蒂宾根大学团队2011年发表研究，对比[¹⁸F]-FLT与[¹⁸F]-FDG PET在11例转移性生殖细胞肿瘤患者中的应用，分别在化疗前、第1周期后（早期反应）及化疗结束后3周行扫描，结果以增强CT、肿瘤标志物水平及残留肿块组织病理学检查（7例）或至少6个月临床与放射学随访（4例）为参考。11例患者中10例为转移性非精原细胞瘤、1例为转移性精原细胞瘤，均为睾丸原发；按IGCCCG分类，6例为预后差组、4例为预后中等组、1例为预后好组，化疗结束后6例对治疗有应答。化疗前所有患者均显示[¹⁸F]-FDG摄取升高（平均标准化摄取值SUVmean 8.8，范围2.9~15.0），除1例外其余患者均可见[¹⁸F]-FLT肿瘤摄取，但信号更弱（平均SUV 3.7，范围1.7~9.7）。化疗第1周期后及结束时，所有患者参考病灶的两种示踪剂摄取均下降，但结果不一致。5例组织学证实含畸胎瘤、存活肿瘤或化疗后早期复发的患者中，[¹⁸F]-FLT PET均未显示残留肿块摄取，[¹⁸F]-FDG仅在1例存活肿瘤患者中检出阳性。化疗第1周期后，[¹⁸F]-FDG检测存活病灶的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为60%、33%、43%、50%，[¹⁸F]-FLT分别为60%、80%、75%、67%；化疗结束时对应数值分别为20%、100%、100%、60%（[¹⁸F]-FDG）和0%、100%、0%、50%（[¹⁸F]-FLT）。该研究证实[¹⁸F]-FDG PET阴性预测值低，[¹⁸F]-FLT PET无法有效识别存活病灶。

αvβ3整合素成像：法国卡昂弗朗索瓦·巴克莱斯中心团队2011年在《核医学杂志》发表来信，报道了临床前研究中利用αvβ3整合素成像成功区分NSGCT化疗后残留肿块中存活畸胎瘤与坏死的结果。整合素是细胞外基质主要黏附受体，由18种α亚基与8种β亚基组合形成24种不同蛋白，不仅是锚定点，更是可结合多种配体、启动细胞内通路、调控细胞功能的跨膜受体，参与肿瘤细胞耐药、肿瘤-基质串扰、侵袭伪足形成、免疫细胞募集、慢性炎症、免疫模拟及血管生成等过程。αvβ3又称玻连蛋白受体，可结合含精-甘-天冬（RGD）三肽基序的多种分子，参与血管生成调控，其阻断可诱导内皮细胞凋亡、抑制血管生成，因此是新生血管生成的标志物，在富血管组织及肿瘤组织中高表达。该团队使用携带RGD结构域、可结合αvβ3的锝-99m标记示踪剂（[^99mTc]HYNIC-RGD，6-肼基烟酸偶联环(精-甘-天冬-天冬苯丙氨酸-赖氨酸)）开展临床前研究，将人胚胎癌细胞系NTERA-2（多能性）与NCCIT（顺铂敏感）接种于裸鼠，分别用顺铂+全反式维甲酸（ATRA）诱导成熟畸胎瘤模型，用顺铂+依托泊苷诱导坏死模型。预实验证实NTERA-2移植瘤经顺铂+ATRA处理后，[¹⁸F]-FDG摄取较对照组显著降低，与人化疗后成熟畸胎瘤代谢特征一致，组织学证实NTERA-2胚胎癌已分化为成熟畸胎瘤。主实验中，成熟畸胎瘤组可见清晰示踪剂摄取，阻断实验证实摄取来自与αvβ3的结合；坏死组摄取极低，肿瘤/纵隔比值在成熟畸胎瘤组为2.88~8.97（均值±标准差4.29±1.57），坏死组为0.88~1.53（均值±标准差1.3±0.26）；免疫组化显示成熟畸胎瘤腺样结构细胞膜强表达αvβ3，周围宿主血管丰富，坏死病灶无显著αvβ3表达。该研究成功在临床前模型中区分成熟畸胎瘤与坏死，虽[^99mTc]HYNIC-RGD为单光子发射计算机断层扫描（SPECT）示踪剂，但其探索的αvβ3整合素靶点与[¹⁸F]-FDG PET/CT的直接对比具有重要价值。后续该团队开展了TERMATEP单臂I/II期临床试验（NCT02317393，2014年12月至2020年3月），纳入16例一线化疗后计划手术的转移性非精原细胞瘤患者，主要终点为区分成熟畸胎瘤与坏死的比例，次要终点为解剖病理证实的肿瘤出现RGD摄取的患者数量，截至目前尚无正式结果发表。

FAPI PET/CT：成纤维细胞激活蛋白（FAP）抑制剂（FAPI）可靶向实体瘤肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞，常用⁶⁸Ga或¹⁸F标记用于PET成像。Kidess团队开展的一项试点研究评估了[¹⁸F]-FAPI-74 PET/CT在性腺与性腺外GCT成像与分期中的可行性，对5例接受化疗或残留肿瘤切除术的患者进行检查，示踪剂摄取与组织病理学FAP表达呈正相关（r=0.80），提示FAPI PET/CT可提供肿瘤微环境分子信息，但部分病例中畸胎瘤、纤维化或炎性组织也可出现摄取升高，存在假阳性可能，需进一步研究明确其在该人群中的应用价值。

PSMA PET：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺组织与肿瘤相关新生血管表达的膜受体，为谷氨酸羧肽酶II型非分泌型跨膜蛋白，由750个氨基酸组成，在前列腺癌中高表达，是前列腺癌诊断与治疗监测的关键生物标志物，已开发⁶⁸Ga-PSMA、[¹⁸F]-PSMA等PET示踪剂。目前PSMA PET在间皮瘤、肺癌、胃肠道肿瘤、肾细胞癌等非前列腺肿瘤中的应用是研究热点，但尚未见其在睾丸生殖细胞肿瘤中的应用研究。2021年《临床核医学》发表土耳其团队的一例病例报告摘要，1例46岁转移性混合性睾丸生殖细胞肿瘤患者在标准治疗后行⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显示高摄取，随后接受¹⁷⁷Lu-PSMA放射性核素治疗，疗效为混合反应，1个月后血清AFP升高，复查⁶⁸Ga-PSMA PET/CT发现新的PSMA阴性病灶，目前无详细全文及更多相关数据。

[¹⁸F]-氟环缬氨酸（Axumin）：抗-1-氨基-3-[¹⁸F]-氟环丁烷-1-羧酸（[¹⁸F]-fluciclovine，商品名Axumin）是[¹⁸F]标记的L-亮氨酸合成类似物，已获批用于前列腺癌复发检测。一项前瞻性II期研究（TESTPET）纳入10例拟行腹膜后淋巴结清扫术的男性患者（9例既往接受过化疗），术前接受[¹⁸F]-氟环缬氨酸PET扫描，结果显示该方法的灵敏度仅为29%，特异度为33%，仅3例患者PET摄取与组织病理学结果一致（2例真阳性、1例真阴性），5例为假阴性、2例为假阳性，诊断效能较低。

生长素释放肽受体：生长素释放肽受体属于生长激素促分泌素受体（GHS-R）家族，包含GHS-R1a与无活性的GHS-R1b两种亚型，GHS-R1a与生长素释放肽结合后可调控组织生长分化，还参与癌细胞增殖、凋亡、侵袭与迁移。该受体在多种肿瘤组织中表达，因此成为PET示踪剂研发的热点。免疫组化研究显示，生长素释放肽在健康睾丸组织的Leydig细胞与Sertoli细胞中表达，但不存在于生殖细胞、未分化Leydig细胞瘤与生殖细胞肿瘤中；而GHS-R1a在健康睾丸组织中呈不同程度表达，且在各类睾丸肿瘤中均表达，包括分化与未分化Leydig细胞瘤（++）、精原细胞瘤（++）、胚胎癌（++）。鉴于GHS-R1a在生殖细胞肿瘤中的广泛表达，可靠的基于生长素释放肽的PET示踪剂有望成为该类肿瘤分子成像的新方法，目前已有多个生长素释放肽类示踪剂完成开发，相关研究活跃，其应用前景不仅覆盖肿瘤学，还包括内分泌、内科及心脏病学领域，如近期开发的[¹⁸F]标记喹唑啉酮衍生物示踪剂[[¹⁸F]]LCE470已在犬心肌梗死模型中成功用于心肌生长素释放肽受体的体内与离体表达检测，该示踪剂为¹⁸F]标记，具备高分辨率、易获取、患者辐射负担低等优势，值得在TGCT领域进一步探索。

紧密连接蛋白6（CLDN6）：紧密连接（TJ）是细胞连接复合物的关键组成部分，参与细胞极性、黏附与通透性维持，保障组织结构完整性，调控跨膜转运与信号转导，其完整性降低与肿瘤转移密切相关。紧密连接由闭合蛋白、连接黏附分子与 Claudin（CLDN）家族蛋白组成，CLDN家族共27个成员，是调控上皮与内皮细胞屏障功能、分化与极性的核心蛋白，其功能缺失被认为参与肿瘤侵袭与转移，多种肿瘤存在CLDN异常表达。CLDN6基因位于16p13.3染色体，蛋白分子量23 kDa，含4个跨膜结构域，可结合信号与细胞骨架蛋白，是唯一可激活细胞黏附信号、调控核受体活性的CLDN家族成员，在乳腺癌、胃肠道肿瘤（主要为胃癌）、泌尿生殖系统肿瘤等多种恶性肿瘤中表达，而在健康组织中极少表达，是有潜力的治疗靶点。2012年日本研究通过免疫组化证实，CLDN6在精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌（单核滋养层成分）中呈中到强阳性表达，在未成熟畸胎瘤的上皮成分中局灶阳性，但在精子细胞性精原细胞瘤与成熟畸胎瘤中无表达。ASP1650是针对CLDN6的人鼠嵌合IgG1抗体，一项II期研究纳入19例复发或难治性生殖细胞肿瘤患者，虽未观察到客观缓解，但94%的患者免疫组化显示CLDN6阳性，证实其在TGCT中的高表达率。靶向CLDN6的抗体药物偶联物CLDN6-23-ADC在临床前研究中显示出选择性结合、快速内化及强效抗肿瘤活性，目前正处于I期临床试验阶段。2023年发表的BNT211-01 I/II期试验结果显示，CLDN6特异性CAR-T细胞联合或不联合CAR-T扩增RNA疫苗治疗复发/难治性CLDN6阳性实体瘤，在13例睾丸生殖细胞肿瘤患者亚组中总体缓解率达38%，且缓解持续时间最长，目前试验仍在进行中。这些研究证实CLDN6是TGCT的可行靶点，为开发靶向CLDN6的PET示踪剂提供了证据支持。

讨论与结论

尽管在总人群中相对罕见，睾丸生殖细胞肿瘤仍是年轻男性最常见的癌症之一，治疗负担较重。PET扫描及核医学在肿瘤临床实践中日益重要，[¹⁸F]-FDG是最常用的肿瘤诊断示踪剂，但在生殖细胞肿瘤中存在明显局限，且诊疗一体化制剂的发展为替代治疗方案提供了可能。GCT化疗后残留肿块的评估仍是临床争议焦点，精原细胞瘤残留肿块[¹⁸F]-FDG PET假阳性率高，而非精原细胞瘤中大量化疗完全缓解患者接受了不必要的大手术，[¹⁸F]-FDG PET的预测价值有限。PET扫描具备全身覆盖、可显示病灶代谢活性、可与解剖成像（PET/CT、PET/MRI）融合的优势，可有效优化GCT分期与残留病灶性质判定，能够可靠识别存活肿瘤的方法可减少过度治疗与重复影像学检查，指导精准治疗选择，该技术的成熟也有望应用于早期疾病管理。

本综述认为αvβ3整合素、生长素释放肽类与抗CLDN6示踪剂最具前景：αvβ3整合素已在临床前研究中成功区分成熟畸胎瘤与坏死，相关临床试验正在进行但尚未公布结果；生长素释放肽受体在GCT中的表达证据充分，已有多个相关示踪剂开发，但尚未进入人体研究阶段；CLDN6作为TGCT治疗靶点已被广泛研究，抗CLDN6抗体已证实可在体内靶向结合且毒性可控，中国团队的临床前研究已证明标记抗CLDN6抗体的核医学成像潜力，仍需人体试验验证。除诊断外，新型分子靶点与示踪剂的识别也为诊疗一体化提供了可能，αvβ3、FAP、生长素释放肽受体、CLDN6在GCT中优先表达，搭配合适的放射性核素可开发靶向放射性核素治疗，如[¹⁷⁷Lu]Lu-FAPI已在实体瘤放射性配体治疗中显现潜力，HYNIC-RGD或LCE470可改造搭载¹⁷⁷Lu用于残留病灶消融，CLDN6阳性残留肿块患者可匹配CLDN6靶向CAR-T、抗体药物偶联物或放射性核素治疗。目前仍需更多研究明确这些新型示踪剂在GCT中的临床价值。