《Heart Failure Reviews》：Overcoming barriers to early diagnosis and treatment of p.Val142Ile amyloid transthyretin (ATTR) cardiomyopathy
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美国最常见的遗传性转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）淀粉样变性变异（ATTRv）为 Val122Ile（p.Val142Ile），且主要见于非洲血统人群。在本叙述性综述中，研究人员重点阐述当前存在的挑战，并讨论改善不同人群中 p.Val142
美国最常见的遗传性转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）淀粉样变性变异（ATTRv）为 Val122Ile（p.Val142Ile），且主要见于非洲血统人群。在本叙述性综述中，研究人员重点阐述当前存在的挑战，并讨论改善不同人群中 p.Val142Ile ATTRv 淀粉样变性及时诊断与治疗的优先关注领域。多项研究提示，在高风险个体比例较高的地区，及时诊断、治疗可及性及临床结局方面存在地理、经济及社会经济层面的不一致。由于 ATTR 淀粉样变性的多种症状具有非特异性和异质性，因此常与其他疾病相互重叠。由此，需要优化用于生物标志物识别的筛查工具，并建立专科医疗服务/网络，以识别高风险个体并改善临床结局。然而，遗传筛查的可及性可能受限，而 p.Val142Ile ATTRv 淀粉样变性的可外显率存在变异，并伴随表型演变，这进一步增加了诊断复杂性。为完善现有治疗指南，建议对“高风险”患者进行定期监测、实施多学科管理，并有目的地将少数族裔人群纳入临床试验招募。
Introduction
文章首先界定了转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）淀粉样变性（ATTR amyloidosis）的病理基础，即错误折叠的 TTR 蛋白形成不溶性淀粉样纤维，并在多器官、多组织中进行性沉积。临床表型以 ATTR 心肌病（ATTR-CM）和 ATTR 多发性神经病（ATTR-PN）最为常见，也可表现为混合表型。作者进一步指出，TTR 沉积既可源于野生型 TTR 蛋白不稳定所致的野生型 ATTR（ATTRwt）淀粉样变性，也可源于遗传性 ATTR（ATTRv）淀粉样变性。文中强调，Val122Ile（p.Val142Ile）是美国检出的最常见 TTR 变异，携带者数量庞大，且发病风险随年龄增加而上升，典型起病年龄多为 ≥55 岁。该变异主要见于非洲血统人群，因此具有明确的人群富集特征。虽然 p.Val142Ile 最常与心肌病相关，故临床上常推荐心电图、超声心动图、心脏生物标志物、心脏磁共振成像和核素显像等心脏评估，但作者也提示，患者可合并神经系统、肾脏或混合受累，提示对其临床谱系的认识不能局限于心脏表现。文章还指出，p.Val142Ile 携带状态与房颤/房扑、心力衰竭及腕管综合征患病率升高相关。既往研究显示，专科转诊增加和早期识别可改善生存，但 ATTR-CM 仍常因症状非特异和表型异质而延迟诊断。对于 TTR 突变携带者，现行建议是在预计发病年龄前 10 年开始年度随访，并依据变异相关表型特征定制监测策略。本文综述的总体目标是总结证据、最佳实践和潜在解决方案，以促进 p.Val142Ile ATTRv-CM 的及时诊断与治疗，并强调不同人群之间的公平可及性。
Methods
在方法学部分，作者说明本研究为叙述性综述，重点检索与 ATTR 淀粉样变性流行病学、临床表现、患者诊断历程和疾病进展有关的文献，并特别聚焦 p.Val142Ile ATTRv-CM 人群。文献检索主要基于 PubMed 数据库，首次检索时间为 2024 年 11 月至 12 月，随后于 2026 年 2 月再次补充检索，以纳入新发表研究。检索限定为英文文献，未设置发表日期上限。纳入流程包括先行筛查题名与摘要，再进一步阅读全文并提取研究设计及主要结果，最终以叙述性综合方式归纳当前挑战及相应优先行动领域。该方法决定了文章更侧重主题整合与实践启示，而非定量合并分析。
Geographic, economic, and socio-economic factors in ATTR-CM
在这一部分，作者系统梳理了 ATTR-CM 诊疗过程中的地理、经济和社会经济差异。文中指出，过去 40 年美国 ATTR-CM 报告患病率及相关死亡数上升，部分原因可能是疾病认知提高和诊断技术进步。总体而言，包括非洲血统个体在内的部分少数族裔群体，ATTR-CM、心力衰竭、心衰住院和死亡负担更高；然而，已记录的高患病地区却集中于美国中西部和东北部，且多围绕淀粉样变性专科中心形成“热点”，而少数族裔人口比例更高的南部地区报告患病率和死亡率反而低于预期。作者据此推断，这种地理分布不一致很可能反映了高风险人群中的漏诊和诊断不足。文章同时强调，非洲血统患者不仅更高概率携带 p.Val142Ile 变异，而且获得 ATTR 靶向治疗的机会更少。
在经济可及性方面，作者指出治疗费用是影响靶向治疗应用的重要障碍。不同保险项目在药物覆盖、事前授权及审批时限方面存在差异；口服 TTR 稳定剂如 tafamidis 和 acoramidis 在 Medicare Part D 下常因专科药物分层导致较高自付费用，而 patisiran、vutrisiran 等沉默剂虽由 Medicare Part B 覆盖，但其批发价格及输注、医疗服务相关费用又对卫生系统构成沉重负担。虽然某些补助项目、慈善组织资助及特定保险机制可减轻患者支出，但援助项目资格标准不清、年度续批带来的不确定性仍会增加患者和临床团队焦虑。社会剥夺指数（Social Deprivation Index，SDI）较高也与更晚期的 ATTR-CM 和更高死亡率相关，其中贫困、缺乏交通工具等社会决定因素提示，无法触达专科中心是延迟诊断的重要原因。
Priority areas of focus to combat these challenges
针对上述问题，作者提出若干优先改进方向。其一，专科药房服务及纳入多学科团队的专科药师，有助于提升高风险人群特别是非洲血统患者接受 tafamidis 等治疗的机会，同时可协助评估医保福利和患者援助方案。其二，创新性医疗资源配置模式可改善照护可及性，例如牙买加以中心枢纽联合卫星门诊并结合移动技术进行远程监测的模式，显示出扩展心血管与淀粉样变性相关服务的可行性。其三，持续开展临床医师教育并提升社区对 ATTR-CM 尤其是 p.Val142Ile 变异的认知，对于减少漏诊、促进家系识别和遗传咨询至关重要。作者特别强调，应借助社区组织和教会网络等现有社会连接开展外展工作，以增强高风险社区对常染色体显性遗传特征及遗传检测障碍的理解。
Screening approaches
在筛查部分，文章指出 ATTR-CM 的诊断延误主要源于症状异质且与肥厚型心肌病、高血压性心脏病、主动脉瓣狭窄等疾病重叠，同时其又是射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的常被忽视病因。在高风险人群中，高血压与心衰本身已较常见，进一步削弱了对 ATTR-CM 的临床警觉性。作者强调，当怀疑 p.Val142Ile ATTRv 淀粉样变性时，除心脏症状外，还应关注可能先于心脏受累出现的神经系统表现，以及肾脏或心脏-神经混合表型。因此，初始筛查不应局限于心脏检查，还应系统评估感觉神经病、自主神经症状、腕管综合征、肾功能变化及蛋白尿。
文章认为，遗传筛查在识别尚未出现明确疾病表型的 p.Val142Ile 携带者方面具有潜力，但现有分步式诊断路径往往将基因检测放在最后，这可能导致部分患者在核素显像阴性且无轻链疾病证据时根本不会进入遗传检测阶段。大型电子健康记录联动基因检测研究提示，p.Val142Ile 携带者尽管房颤和病态窦房结综合征发生率更高，但已被诊断为 ATTR 淀粉样变性的比例极低，支持严重漏诊的判断。另一项研究也表明，在临床上可能由 p.Val142Ile 导致 ATTRv-CM 的心衰患者中，确诊比例不足。
然而，作者并未简单主张普遍开展“基因优先”筛查，而是强调该策略受到 p.Val142Ile 年龄依赖性和可外显率变异的限制。不同队列中，该变异携带者发展为临床显性 ATTR-CM 或伴发神经病的比例差异明显，说明其表型表达高度异质。作者据此认为，最合理的路径并非全民普筛，而是在高风险群体中采取以家族史和“红旗”症状为导向的定向遗传筛查，并由遗传学、流行病学、社区参与、心衰和淀粉样变性专科人员组成多学科团队共同实施。文中还讨论了标准化基因检测申请表、遗传咨询协作、级联筛查障碍、生物标志物开发及人工智能（artificial intelligence，AI）辅助诊断等议题。候选筛查指标包括血清 TTR（前白蛋白）、视黄醇结合蛋白 4、B 型利钠肽相关参数以及左心房肌病标志，但作者指出这些指标仍缺乏充分特异性或结果一致性。AI 在心脏磁共振成像、超声心动图和床旁超声中的应用，则可能提升低资源环境下 ATTR-CM 的识别能力，但算法开发必须纳入少数族裔和 p.Val142Ile 患者数据，以降低系统性偏倚。
Monitoring symptom progression
在症状进展监测部分，作者指出，即使已识别出 ATTRv-CM 携带者，最佳随访频率、影像学组合及血液学检测方案仍不明确，而不少中心缺乏为所有携带者提供全面检查的能力。鉴于 p.Val142Ile 呈明显年龄依赖性外显，患者应由有经验的团队定期随访。现有证据提示，与非携带者相比，p.Val142Ile 携带者具有更高的心力衰竭和传导系统疾病风险；与 ATTRwt-CM 相比，p.Val142Ile ATTRv-CM 的心脏结构和功能恶化更快，生存更差；同时该变异还可能与更严重疾病、更快肾功能下降及更差预后相关。文章特别强调，p.Val142Ile 患者神经病性疼痛、麻木等神经系统症状报告更常见，但临床上 ATTRv-PN 容易被糖尿病周围神经病等疾病误诊，或因过度依赖心脏影像判断外显率而被忽视。考虑到 ATTRv 疾病表型可随时间演变，作者主张随访策略应采取多系统监测，而非只追踪心脏指标，应常规纳入感觉神经病、自主神经症状、腕管综合征、肾功能和蛋白尿评估。现行共识建议可从家族最年轻发病者年龄提前 10 年开始监测，通常约 50 岁开始每年随访，在接近预计发病年龄时增加频率；纯合子个体则可能需更早介入。超声心动图、心脏磁共振成像、心电图、N 端前体 B 型利钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、前白蛋白、6 分钟步行距离以及每搏量、心输出量等指标，均可能有助于识别由携带状态向临床疾病的转变。
Tailoring treatment strategies
在治疗策略部分，作者认为，一旦确诊或高度怀疑 p.Val142Ile ATTRv 淀粉样变性，治疗决策应根据患者既往病史和症状进展轨迹进行个体化调整。尽管心肌病是主要特征，但神经系统、肾脏或混合受累会共同影响治疗时机与药物选择，因此管理模式应整合心脏定向治疗、神经病和自主神经症状支持治疗，以及结合肾功能状态对用药进行审慎评估。这一多系统、个体化路径尤其适用于当前证据和推荐相对不足的混合表型患者。
Approved treatments
文章总结了已获批疾病修饰治疗。TTR 稳定剂如 tafamidis 和 acoramidis 通过结合 TTR 蛋白、阻止四聚体解离为具有淀粉样形成倾向的单体而发挥作用，目前均已在美国获批用于 ATTR-CM。TTR 基因沉默治疗方面，vutrisiran 已获批用于 ATTR-CM 和 ATTRv-PN，patisiran 与 eplontersen 则获批用于 ATTRv-PN，这类药物通过靶向信使 RNA（messenger RNA，mRNA）降低 TTR 合成，从而减少致淀粉样形成单体来源。
Treatments in ongoing trials / Prophylactic concepts / Emerging gene and antibody-based therapies
关于在研治疗，作者列举了多项正在进行的 3 期研究，包括评估 eplontersen 在 ATTR-CM 中疗效的 CARDIO-TTRansform 研究，以及 nucresiran 在 ATTR-CM 和 ATTRv-PN 中的研究。双重治疗方面，即 TTR 稳定剂联合基因沉默剂的潜在获益目前尚不明确，随机研究亚组和真实世界分析结果并不完全一致。预防性治疗方面，ACT-EARLY 研究正在检验 acoramidis 是否可延缓或预防无症状致病性 ATTRv 变异携带者发生 ATTR-CM 或 ATTR-PN，这对无症状 p.Val142Ile 携带者尤具意义。新兴治疗方面，基因编辑药物 nexiguran ziclumeran（既往称 NTLA-2001）已显示出降低血清 TTR 的前景，相关 3 期研究正在 ATTR-CM 与 ATTRv-PN 中开展；同时，清除型抗体治疗如 coramitug 也在 ATTR-CM 中进入后期临床开发。作者指出，尽管有效治疗已出现，但药物可及性、输注中心通达性以及处方流程复杂性仍是现实障碍，若未来治疗模式转向预防性干预，这些问题将更加突出。
Clinical trial enrollment
在临床试验入组问题上，作者指出，尽管 p.Val142Ile ATTRv-CM 在非洲血统人群中负担沉重，但现有试验数据主要来自北美和欧洲，非洲血统参与者以及 p.Val142Ile 携带者比例仍然偏低。许多 ATTR-CM 试验未在非洲国家设点，也缺乏针对高风险族群的明确招募目标。既往研究提示，由患者原发心血管团队直接联系是较为成功的招募方式。未来试验应更多在少数族裔聚居社区设点，利用既有登记系统，处理语言障碍，并提供符合文化敏感性的多媒体教育材料，以提升信任并提高入组代表性，从而使研究结论更具现实推广价值。
Conclusions
结论部分强调，尽管对 ATTR 淀粉样变性尤其是在少数族裔人群中的漏诊与误诊问题认识不断提高，但临床实践仍面临三大核心障碍：专科中心与医疗资源可及性不足及经济负担沉重；症状异质性、与其他疾病重叠及 p.Val142Ile 等变异可外显率不确定导致诊断和治疗启动延迟；以及对疾病进展规律认识不足、现有治疗指南不够完善。为应对这些问题，作者提出四项优先方向：在高风险“热点”地区面向临床医师和社区开展定向教育，促进遗传筛查公平可及与临床试验包容性入组；明确 ATTRv 尤其是 p.Val142Ile 携带者的临床监测策略；通过多学科团队和远程监测等创新资源配置提高照护与治疗机会；以及进一步验证潜在生物标志物并发掘新的筛查候选指标。整体而言，本文认为，只有在健康公平、多学科协作、精准筛查和循证监测框架下，才能真正推动 p.Val142Ile ATTRv 淀粉样变性尤其是 ATTR-CM 的早期识别、及时治疗和长期管理优化。
