《EPMA Journal》：Dynamic reversibility of biological aging and risk of cardiovascular disease and stroke: a longitudinal cohort study
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背景：以生物年龄加速（BAacc）为指标的衰老状态与心血管疾病（CVD）密切相关。然而，要实现从被动医疗向预测性、预防性及个性化医疗（PPPM/3PM）的转变，亟需阐明衰老状态的纵向动态转变如何影响CVD发病风险。
方法：研究人员分析了来自中国健康与养老追踪调
背景：以生物年龄加速（BAacc）为指标的衰老状态与心血管疾病（CVD）密切相关。然而，要实现从被动医疗向预测性、预防性及个性化医疗（PPPM/3PM）的转变，亟需阐明衰老状态的纵向动态转变如何影响CVD发病风险。
方法：研究人员分析了来自中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的4,756名参与者。生物年龄采用Klemera-Doubal方法（KDM）计算。研究人员在第1波（基线）和第3波（随访）测量了KDM-BAacc，以推导多维动态指标：变化分组、K均值聚类、衰老速率、累积负担及极端表型。由于第2波未采集血液生物标志物，因此将其排除在基线计算之外。研究人员在中位数为9.13年的随访期间确定了CVD（卒中和心脏病）的发病情况。Cox模型对社会人口学、生活方式及临床风险因素进行了校正。
结果：与持续加速相比，逆转衰老状态（“加速转变为非加速”）显著降低了复合CVD风险（风险比[HR]: 0.72, 95% CI: 0.59–0.89）和卒中风险（HR: 0.46, 95% CI: 0.33–0.64）。在“高转低”聚类轨迹中观察到了持续的保护效应。相反，与“抗衰老”组相比，“快速衰老”表型（持续处于最高四分位数）的卒中风险几乎翻倍（HR: 1.97）。较快的衰老速率（≥?1）与卒中风险增加32%相关，表现出线性剂量-反应关系。值得注意的是，在校正合并症后，与心脏病的关联有所减弱。
结论：生物衰老具有动态可逆性，逆转KDM-BAacc可显著降低CVD和卒中风险。对于常规医疗应用，研究人员建议将纵向KDM-BAacc分析纳入年度初级保健体检。重要的是，这些发现有力支持了从被动医疗服务向PPPM/3PM的范式转变。通过在疾病发作前识别可逆的亚健康状态，这一预测工具能够根据个体的衰老轨迹实现靶向预防和个性化干预，从而决定性超越传统的通用方法。
论文解读：《生物衰老动态可逆性与心血管疾病及卒中风险》
研究背景与意义
人口老龄化给全球公共卫生带来了巨大挑战，其中心血管疾病的负担尤为沉重。传统的医疗模式往往是在临床症状显现后才进行干预，这种被动医疗在面对老龄化带来的非传染性疾病浪潮时显得捉襟见肘。为了应对这一危机，医疗体系迫切需要从反应性服务向预测性、预防性和个性化医疗（PPPM/3PM）转变。在这一框架下，识别处于“亚健康”状态的脆弱人群至关重要。虽然生物年龄（BA）及其加速指标（BAacc）已被证明是评估生理衰老和预测心血管事件的有力工具，但以往的研究多局限于静态的基线评估，忽略了衰老过程实际上是一个具有高度可塑性的动态过程。因此，本研究旨在探讨生物衰老动态变化（特别是其潜在的可逆性）对心血管疾病风险的实质性影响，为实现3PM提供流行病学依据。该研究成果发表于《EPMA Journal》。
关键技术方法
本研究是一项基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据的纵向队列研究。研究人员排除了基线患有心血管疾病或数据不全的参与者，最终纳入了4,756名45岁及以上的中年及老年参与者。生物年龄的计算采用了经过验证的Klemera-Doubal方法（KDM），该方法基于收缩压、总胆固醇、糖化血红蛋白、血清肌酐等8项临床生物标志物。为了全面捕捉衰老的动态特征，研究人员构建了多维度的动态指标，包括基于KDM-BAacc正负值的分类变化轨迹、无监督K-means聚类分析、年度化生物衰老速率、累积衰老负担以及极端表型（如“快速衰老”与“抗衰老”）。研究的主要终点为复合心血管疾病（包括心脏病和卒中）。在统计分析方面，研究人员运用了Cox比例风险模型来估算各项动态指标与疾病发病风险之间的风险比（HR），并通过限制性立方样条（RCS）分析探讨了剂量-反应关系，所有模型均对社会人口学因素、生活方式及临床合并症进行了严格校正。
研究结果
按生物衰老轨迹划分的基线特征
研究人员根据KDM-BAacc的变化将参与者分为四组：持续加速、加速转非加速、非加速转加速以及持续非加速。尽管各组间的实际年龄无显著差异，但在代谢特征和疾病发生率上存在明显分层。持续加速组的参与者在基线时表现出最差的心脏代谢特征，包括更高的高血压、糖尿病患病率及炎症水平；而持续非加速组则拥有最健康的临床参数。在中位数为9.13年的随访期间，持续加速组的复合心血管疾病发病率最高，这初步证实了生物衰老加速与不良心血管结局之间的密切联系。
生物衰老轨迹和聚类与心血管疾病发病的关联
与持续加速的参考组相比，成功实现衰老状态逆转的“加速转非加速”组，其复合心血管疾病风险显著降低了28%（HR: 0.72），卒中风险更是大幅降低了54%（HR: 0.46）。同样，始终保持非加速状态的“持续非加速”组也显示出显著的保护效应。值得注意的是，这种保护作用主要由卒中风险驱动，而在完全校正传统心血管风险因素后，生物衰老动态指标与心脏病发作的关联不再具有统计学显著性。K-means聚类分析进一步验证了上述发现，从高加速逆转为低加速的“高转低”簇同样表现出显著的心血管保护作用。
年度化生物衰老速率、衰老加速变化、累积衰老负担和极端表型与心血管疾病的关联
研究人员观察到生物衰老加速程度与疾病风险之间存在显著的线性剂量-反应关系。具体而言，年度化衰老速率≥1的参与者，其心血管疾病和卒中的发病风险分别增加了17%至34%。在累积负担方面，处于最高三分位数的参与者相较于最低三分位数，其卒中风险增加了51%（HR: 1.51）。此外，极端表型分析揭示了更为惊人的差异：与处于最低四分位数的“抗衰老”组相比，始终处于最高四分位数的“快速衰老”组，其卒中风险增加了近一倍（HR: 1.97），复合心血管疾病风险也增加了33%。
生物衰老逆转的亚组分析
亚组分析表明，从加速状态逆转为非加速状态所带来的心血管保护效益在不同人群中具有广泛的一致性。无论参与者的年龄、性别、居住地、体重指数（BMI）或是否患有合并症，这种逆转带来的卒中风险降低效应均普遍存在且十分显著。这意味着改善生物衰老进程是一种普适性的心血管保护策略。
敏感性分析
为了确保研究结论的稳健性，研究人员进行了多项敏感性分析，包括使用Fine-Gray竞争风险模型、多重插补法处理缺失数据以及排除随访早期发生的病例以减少反向因果关系的影响。所有这些分析的结果均与主要发现保持一致，进一步证实了生物衰老动态变化作为心血管风险预测因子的可靠性。
讨论与结论
本研究打破了将生物衰老视为静态参数的传统观念，证实了其具有显著的动态可逆性。核心发现在于，个体并非只能任由生理机能衰退，通过有效的干预，从加速衰老状态成功逆转至非加速状态，能够带来切实的心血管益处，其保护效果堪比那些天生拥有缓慢衰老轨迹的人。这种逆转现象可能与细胞层面的“线粒体生物传感与 rejuvenation”有关，即通过恢复细胞生物能量学和稳态，有效抑制了作为动脉粥样硬化主要驱动因素的慢性低度炎症。
尽管本研究基于大规模全国性队列，并采用了多维度的动态指标，但仍存在一定的局限性，例如观察性设计无法确立因果关系，以及依赖自我报告的疾病诊断可能引入回忆偏倚。此外，这些发现是否适用于中国人群之外的其他种族仍需进一步验证。
综上所述，这项研究的结论明确指出：生物衰老是一个动态可逆的过程，逆转KDM-BAacc能显著降低心血管疾病和卒中的发病风险。在常规医疗实践中，研究人员强烈建议将纵向KDM-BAacc分析整合到年度初级保健体检中。这不仅能为医生提供一个强大的预测性诊断工具，以便在疾病发生前识别出具有可逆性损伤的亚健康个体，还能据此实施靶向预防和基于个体衰老轨迹的个性化干预。这一发现强有力地支持了全球医疗模式从被动服务向预测性、预防性和个性化医疗（PPPM/3PM）转变的必然趋势。
