MYH2作为面肩肱型肌营养不良症临床严重程度的潜在调节因子

《Journal of Molecular Neuroscience》：MYH2 as a Potential Modifier of Clinical Severity in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy

　　

摘要

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种遗传性且表现多异的神经肌肉疾病，其主要病因是DUX4基因的异常激活。患者之间的临床表现存在显著差异，这表明可能存在其他遗传修饰因子，但其具体机制仍不明确。研究家族中同时出现的遗传性疾病有助于揭示这些修饰机制。我们研究了一个多代同堂的家庭，该家庭中同时存在FSHD和遗传性巨血小板减少症。我们对家族成员进行了详细的神经学和血液学检查。选取部分成员进行了三联全外显子测序，随后对检测到的基因进行DNA测序及分离分析。此外，还对候选变异进行了计算机模拟结构分析。这些候选变异还在另一个独立群体中通过下一代测序技术进行了筛查。临床严重程度通过临床严重度评分、FSHD临床评分以及年龄校正后的临床严重度评分来评估。三联全外显子测序分析发现GP1BA基因中存在一种致病的移码突变（c.1848delT），该突变是导致巨血小板减少症的病因。在GP1BA基因附近的候选变异中，MYH2基因中的错义突变（c.5045G＞A）因其与肌病的相关性以及在该基因与DUX4相关通路中的作用而被优先考虑。分离分析显示，在9名FSHD患者中，有5人携带GP1BA基因突变，其中4人同时还携带MYH2基因突变。而在未患病的家族成员中则未检测到这两种突变。携带MYH2基因突变的患者的年龄校正后临床严重度评分始终高于未携带该突变的家族成员。在另外30名FSHD1患者中进行的筛查也未发现携带上述两种突变的人，所有患者的基因型均为野生型。利用综合相互作用数据库，对FSHD关键蛋白DUX4与MYH2之间的相互作用关系进行网络分析后，发现ACTN1是连接这两条通路的节点。我们的研究结果表明，罕见的MYH2基因突变可能作为遗传修饰因子影响FSHD的临床严重程度，这一现象此前尚未被报道。本研究强调了研究家族中同时出现的遗传性疾病对于发现导致FSHD病情多样性的新分子因素的重要性。未来需要在更大规模的群体以及功能研究中进一步验证MYH2及其罕见突变作为遗传修饰因子的作用。

图表摘要