脑优先型与体优先型帕金森病：瞳孔、脑干及迷走神经超声检查的差异性发现

《Journal of Neurology》：Brain-first versus body-first Parkinson’s disease: Differential findings on pupillary, brainstem and vagus sonography

　　

在帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中，研究人员已提出两种发病机制亚型："脑优先型（brain-first）"，即α-突触核蛋白（α-synuclein）病理起源于单侧大脑半球，随后继发扩散至外周自主神经系统；以及"体优先型（body-first）"，即病理起源于肠神经系统或外周自主神经系统，随后对称性扩散至脑内。为解析这两种亚型，研究人员评估了PD患者与对照组之间瞳孔功能障碍、中脑缝核与黑质（substantia nigra, SN）变化、迷走神经（vagus nerve, VN）萎缩及迷走神经心电图参数之间的关联。研究人员纳入54例PD患者及60例匹配的健康对照，进行单中心横断面研究。受试者接受临床评估、心电图检查，以及黑质回声面积、中脑缝核回声评分和迷走神经直径的超声测量。在未用药的早期PD（de novo）患者及匹配对照中进行了动态超声瞳孔测量。脑优先型与体优先型亚型的分类基于快速眼动睡眠行为障碍筛查问卷（REM-sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire, RBDSQ）及胃肠道症状。研究结果显示，迷走神经萎缩随病程进展及严重程度增加。在运动症状出现后的第一个十年内，体优先型而非脑优先型PD出现迷走神经萎缩及功能障碍。在早期体优先型而非脑优先型PD患者中，交感神经瞳孔支配功能降低；然而，副交感神经瞳孔支配功能在两种亚型的早期阶段均降低。脑优先型PD的黑质高回声面积呈不对称性，而体优先型则更为对称。研究结论支持PD存在两种亚型的概念，其中中脑与迷走神经副交感系统按相反顺序受累。超声及心电图检查可能有助于早期亚型鉴别。

## 一、研究背景与问题提出

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的病理机制长期以来被认为是单一的，但近年来研究人员提出PD实际上可能包含两种不同的发病亚型。第一种为"脑优先型（brain-first）"或称为"自上而下（top-down）"型，其特点是α-突触核蛋白（α-synuclein）病理最初起源于脑内，随后继发扩散至外周自主神经系统；第二种为"体优先型（body-first）"或称为"自下而上（bottom-up）"型，其病理起源于肠神经系统（enteric nervous system, ENS）或外周自主神经系统，随后对称性扩散至脑内。这一假说为理解PD的异质性提供了重要框架，但其临床验证仍面临挑战。

现有研究提示，脑优先型PD在疾病早期的脑内病理改变更为不对称，而体优先型则更为对称。与此同时，越来越多的证据表明病理性α-突触核蛋白可能起源于胃肠道，并通过迷走神经（vagus nerve, VN）向脑内蔓延，即所谓的"肠-脑轴（gut-brain axis）"假说。流行病学研究发现，接受完全迷走神经切断术（vagotomy）的患者PD发病风险降低，进一步支持了这一假说。然而，迷走神经萎缩与PD疾病阶段及亚型之间的确切关系尚不明确。

当前PD亚型分类面临的核心问题在于缺乏可靠的活体检测手段。虽然高分辨率超声已能检测PD患者的迷走神经萎缩，并发现其与自主神经功能障碍相关，但这些超声改变与疾病进展阶段、亚型特征之间的关联亟待阐明。此外，超声技术还可用于评估瞳孔功能、中脑缝核（与5-羟色胺能功能相关）及黑质（与多巴胺能功能相关）的回声变化，但这些指标在两种亚型中的差异模式尚未系统研究。因此，研究人员设计本研究，旨在同时评估迷走神经、瞳孔功能及中脑结构，以明确头侧（中脑非迷走神经）与尾侧（延髓迷走神经）脑干结构在PD中是同时还是序贯受累。

该研究发表于《Journal of Neurology》，其意义在于：若能为两种PD亚型建立基于超声和心电图的可区分生物标志物体系，将极大促进PD的精准分型与早期干预，为理解PD病理传播的时空模式提供关键临床证据。

## 二、主要技术方法

本研究为单中心横断面设计，样本来源于德国罗斯托克大学神经病学系2018年9月至2023年2月招募的114例受试者，包括54例PD患者（运动症状持续时间7.2 ± 6.8年，范围0.8–28年）和60例对照。对照组包含健康志愿者及短暂性脑缺血发作、轻微卒中、癫痫或贝尔麻痹患者。所有受试者排除糖尿病、糖耐量异常、严重高血压、冠心病、神经退行性疾病、成瘾性疾病及影响自主神经功能的药物使用。

亚型分类采用改良临床标准：体优先型PD需满足（i）可能快速眼动睡眠行为障碍（probable RBD, pRBD，RBDSQ评分≥6）且RBD症状先于运动症状出现，同时伴非运动症状量表（Non-Motor Symptoms Scale, NMSS）胃肠道亚评分≥2或NMSS总分≥25；或（ii）无RBD病史时，NMSS胃肠道亚评分≥8且胃肠道症状先于运动症状出现。运动症状持续时间<10年且不符合体优先型标准、RBDSQ评分≤3者归类为脑优先型。

关键技术方法包括：（1）动态超声瞳孔测量：使用东芝Xario超声系统（7.5 MHz线阵探头）在暗适应后记录瞳孔对光反射，分析基线瞳孔直径、收缩幅度、最大收缩速度及最大再扩张速度；（2）经颅超声（transcranial sonography, TCS）：采用MyLabTwice超声系统（2.5 MHz相控阵探头）测量黑质回声面积及中脑缝核回声评分；（3）迷走神经超声：使用15.0 MHz线阵探头于中颈水平测量迷走神经横截面积（cross-sectional area, CSA）；（4）心率变异性分析：记录5分钟卧位心电图，计算连续R-R间期差值的均方根（RMSSD）作为副交感神经（迷走神经）支配指标。

## 三、研究结果

**迷走神经萎缩随病程进展且体优先型早期即出现**

迷走神经横截面积（VN CSA）在PD患者中较对照组减小，且与运动症状严重程度（MDS-UPDRS-III评分，偏相关控制年龄后r = ?0.39，p = 0.004）呈负相关，与运动症状持续时间也呈趋势性负相关（r = ?0.31，p = 0.028）。在运动症状持续<10年的患者中，体优先型PD的VN CSA显著小于对照组（1.43 ± 0.41 vs. 1.79 ± 0.49 mm²，p = 0.007），而脑优先型与对照组无显著差异（p = 0.50）。体优先型PD的VN CSA也小于脑优先型。在早期PD患者中，体优先型的VN CSA亦有小于脑优先型的趋势（1.64 ± 0.35 vs. 1.95 ± 0.52 mm²，p = 0.15）。VN CSA与NMSS总分（r = ?0.30，p = 0.001）及呼吸性窦性心律不齐时的RMSSD（r = 0.26，p = 0.022）相关。

**体优先型早期存在交感神经瞳孔功能障碍，两种亚型均有副交感神经功能障碍**

在20例早期未用药PD患者及30例对照中，体优先型PD的基线瞳孔直径有小于对照的趋势（3.37 ± 0.74 vs. 3.81 ± 0.92 mm，p = 0.055），而脑优先型与对照无显著差异（p = 0.38），提示体优先型早期即存在交感神经支配障碍。然而，瞳孔收缩速度在PD患者中较对照降低（2.23 ± 0.70 vs. 2.62 ± 0.91 mm/s，p = 0.020），但在脑优先型与体优先型之间无差异（p = 0.85），表明副交感神经瞳孔功能障碍在两种亚型的早期阶段均已存在。瞳孔再扩张速度在各组间无差异。

**黑质回声模式呈亚型差异性**

黑质（SN）回声面积在PD患者中较对照增大。SN不对称指数（asymmetry index, AI）在体优先型PD中较小（即更为对称），在脑优先型中较大（更为不对称）。显著的SN不对称回声（AI > 0.4）见于19例脑优先型中的12例（63%），但仅见于16例体优先型中的2例（12%）（Fisher精确检验，p = 0.005）。该发现在限定于早期PD患者时仍然存在（64% vs. 11%，p = 0.028）。中脑缝核回声在各组间无差异。

**多指标联合可有效区分亚型**

受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，VN CSA < 1.9 mm²区分体优先型与脑优先型PD的曲线下面积（AUC）为0.76（p = 0.002）；RMSSD < 23 ms的AUC为0.80（p = 0.001）。在早期PD患者中，临床诊断为体优先型者可通过以下指标识别：（i）SN对称回声（个体AI < 0.4），敏感性88.9%，特异性63.6%；（ii）VN CSA < 1.9 mm²，敏感性85.7%，特异性63.6%；（iii）RMSSD < 23 ms，敏感性87.5%，特异性88.9%；（iv）三项指标同时存在，敏感性71.4%，特异性100%（p = 0.002）。

## 四、讨论与结论

研究人员在讨论部分深入阐释了上述发现的多重意义。关于迷走神经萎缩，研究人员指出该发现确认了既往研究并对之进行了扩展：迷走神经萎缩与PD严重程度相关，且在体优先型PD早期即出现，而在脑优先型中可能直至晚期才发生。这解释了为何部分早期研究未能发现PD的迷走神经萎缩——若样本以脑优先型为主，则可能出现阴性结果。迷走神经萎缩与心率变异性参数的相关性也与体优先型存在更显著副交感（胆碱能）去神经支配的病理假说一致。

瞳孔测量是本研究首次应用于PD的创新性方法。研究人员发现体优先型早期存在基线瞳孔缩小（交感神经功能障碍），而两种亚型均存在收缩速度减慢（副交感神经功能障碍）。这一发现具有重要的神经解剖学意义：交感神经节后纤维与星状神经节及尾侧脑干核团（如巨细胞旁核，paragigantocellular nucleus）相关，而该核群同时激活去甲肾上腺素能系统（如蓝斑核，locus coeruleus）。这与体优先型存在早期尾侧向头侧进展的交感神经系统改变、以RBD为前驱表现的临床特征高度吻合。相比之下，副交感神经瞳孔支配（通过动眼神经副交感核，即Edinger-Westphal核）在两种亚型的早期阶段均已受累，提示无论自上而下还是自下而上的病理传播，在疾病运动症状出现时均已到达中脑水平。

关于黑质回声模式，研究人员强调其不对称性与脑优先型的"侧向化"病理传播一致，而对称性则符合体优先型的"双侧对称"传播模式。这与痴呆伴路易小体（dementia with Lewy bodies, DLB）患者通常表现为更对称的纹状体退变、而PD患者更不对称的既往发现相吻合，也支持DLB多属于体优先型的假说。值得注意的是，黑质高回声更可能是铁沉积等风险标志物而非退变本身，其不对称模式可能反映了早期不对称（脑优先型）或对称（体优先型）病理过程的触发效应。

研究的局限性包括：亚型分类基于问卷而非金标准多导睡眠图或胃肠动力检测；早期PD瞳孔测量样本量较小；对照组部分人员（职工及家属）未完全实现设盲；横断面设计无法追踪纵向变化。

**研究结论**：PD中迷走神经退化与副交感神经瞳孔支配的退化过程是相互分离的。在临床诊断为体优先型的PD患者中，可检测到的迷走神经萎缩出现在疾病早期，而脑优先型患者的迷走神经萎缩可能直至晚期才出现。然而，副交感神经瞳孔支配的改变在早期脑优先型和体优先型PD患者中均可被检测到，即当假定的自上而下或自下而上的神经退行性变到达中脑水平时——此时黑质神经元已显著退化并导致运动症状的出现。黑质的超声回声改变可能提示早期组织改变：在脑优先型PD中，其由更不对称的自上而下疾病过程触发；在体优先型PD中，则归因于更对称的自下而上疾病过程。若这些发现能被长期随访和尸检研究所证实，黑质回声模式、迷走神经直径和心率变异性的联合评估将成为区分脑优先型和体优先型PD的有用工具。在神经病理学研究之外，精细化的临床和设备生物标志物的组合有望作为这些PD亚型的替代指标。