《Journal of Neurology》：Morbidity and medication use preceding a diagnosis of late-onset Alzheimer’s disease: a Danish nationwide study
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摘要(Abstract)：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的症状可在确诊前数年出现，但前驱期(prodromal period)发病情况(morbidity)及药物使用的详细时间图谱仍较缺乏。研究人员开展了一项全国性回顾性、发病率
摘要(Abstract)：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的症状可在确诊前数年出现，但前驱期(prodromal period)发病情况(morbidity)及药物使用的详细时间图谱仍较缺乏。研究人员开展了一项全国性回顾性、发病率密度匹配(incidence density-matched)巢式病例对照(nested case–control)研究，纳入2016至2022年丹麦记忆门诊诊断为晚发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer's disease, LOAD)的个体及认知健康匹配对照。暴露因素为医院就诊的出院主要及次要诊断，以及已取药处方(redeemed prescriptions)。共纳入19,102例LOAD患者及57,306例匹配对照。在诊断前10年，后来发展为LOAD的人群已有更多精神与行为诊断及精神药物(psychopharmaceuticals)使用增加，且更多外伤(injuries)和非特异性症状(non-specific symptoms)的医院就诊记录。在诊断前5年及1年内，多诊断类别发病情况上升，而多数药物类别使用减少。结论：前驱期LOAD以发病情况逐渐累积为特征，外伤及神经精神症状(neuropsychiatric symptoms)最为持续。该认识可指导未来假设驱动研究以更好表征前驱期，有望改善早期检测、减轻患者及照护者未明症状负担，并为面临诊断不确定性的临床医生提供支持。
晚发性阿尔茨海默病(LOAD)诊断前10年发病情况与药物使用的丹麦全国巢式病例对照研究解读
一、研究背景与意义
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常见的痴呆类型，占60–70%，其病理改变（β-淀粉样蛋白斑块与tau神经纤维缠结）可在临床症状出现前数十年发生。晚发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer's disease, LOAD，定义为发病或确诊年龄≥65岁，本研究以确诊年龄≥70岁作替代)的前驱期(prodromal phase)可能长达数年至十余年，抑郁、焦虑等神经精神症状(neuropsychiatric symptoms, NPS)被认为是早期表现，但现有研究存在样本量小、仅基于初级保健或特定人群、预先选定因素、缺乏时间动态变化描述等局限，且对非认知性前驱体征了解不足。全球约50–90%的痴呆未被诊断或诊断时已处中晚期，而近期疾病修饰治疗(disease-modifying treatments, DMTs)如lecanemab、aducanumab更强调早期诊断价值。因此，有必要通过全国性纵向研究全面评估前驱期各类疾病与药物使用的时间演变特征。本研究由丹麦团队开展，旨在描述LOAD确诊前10年医院接触与处方药使用的模式，发表于Journal of Neurology。
二、主要研究方法概述
研究人员采用回顾性发病率密度匹配(incidence density-matched)巢式病例对照(nested case–control)设计，病例来源于丹麦痴呆质量数据库(Danish Dementia Quality Database, DanDem)中2016–2022年所有经记忆门诊按NIA-AA 2011标准确诊、确诊年龄≥70岁的首发LOAD患者（n=19,102），按性别及出生日期±90天从全丹麦人群中匹配3倍认知健康无痴呆对照（n=57,306）。暴露变量提取自丹麦国家患者登记系统(Danish National Patient Register, DNPR)、丹麦精神科中心研究登记系统(Danish Psychiatric Central Research Register, DPCRR)的住院/门诊主要及次要ICD-10(International Classification of Diseases, 10th revision)诊断编码，以及丹麦国家处方登记系统(Danish National Prescription Registry, DNPrR)的已取药ATC(Anatomical Therapeutic Chemical)分类处方。按诊断前三个时间段（10–>5年、5–>1年、≤1年）分析，采用条件logistic回归计算调整发病率比(Incidence Rate Ratio, IRR)及95%置信区间(CI)，校正年龄、性别、最高教育程度（按ISCED分为低/中/高三档）及居住状态（独居/与他人同住/养老院）。敏感性分析按疾病严重程度、性别、年龄分层，并剔除诊断前6个月内记录。
三、研究结果
基线特征(Baseline characteristics)
研究最终纳入19,102例LOAD病例与57,306例对照，两组性别（63%女性）、年龄分布（50%为80–90岁）均衡；病例组确诊时47%为轻度、45%中度、8%重度痴呆，7%住养老院（对照3%）。
发病情况(Morbidity)
诊断前1年内，17个疾病大类中有14类IRR显著升高，最高为精神与行为障碍（IRR 6.12, 95%CI 5.59–6.70）、影响健康状况的因素（Factors influencing health status, 主要为检查与观察，IRR 10.59, 95%CI 10.05–11.15）及症状/体征（Symptoms/signs involving cognition etc., IRR 3.28, 95%CI 3.16–3.41），这两类从诊断前10–5年即呈逐步升高趋势；损伤/中毒/外部原因(Injuries, poisoning, external causes)在所有时间段IRR均升高。ICD-10亚组分析中38个亚类有32个IRR显著升高，以检查与调查(Examination and investigation, IRR 10.00)、认知/感知/行为相关症状体征(IRR 5.49)最突出。最常见具体诊断中，"无主诉的检查(Investigations without complaint, IRR 5.94)"、"复现抑郁障碍(Recurrent depressive disorder, IRR 2.14)"、"抑郁发作(Depressive episode, IRR 2.46)"、"谵妄(Delirium, IRR 3.96)"显著升高。
药物使用(Medication use)
诊断前1年13个药物大类中5类IRR显著升高（血液及造血器官药 IRR 1.34、神经系统药 Nervous system medication IRR 1.30、全身用抗感染药 IRR 1.20、心血管系统药 IRR 1.15等），7类显著降低（呼吸系统药 IRR 0.78等）；后者在诊断前10–5年曾呈升高趋势。神经系统药物亚类中抗精神病药(Antipsychotics, IRR 2.08)、抗抑郁药(Antidepressants, IRR 1.87)在全程10年均显著升高且在诊断前1年达峰值。最常取药分析中最显著升高者为芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, IRR 1.85)、维生素B12(IRR 1.64)。
精神健康发病与神经系统药物使用(Mental health morbidity and nervous system drug use)
精神与行为障碍亚类中器质性精神障碍(Organic including symptomatic mental disorders)、心境情感障碍(Mood/affective disorders)、神经症/应激相关及躯体形式障碍在各时间段IRR均显著升高。抗精神病药与抗抑郁药在诊断前10年起使用率即显著高于对照，诊断前1年IRR最高。
敏感性分析(Sensitivity analysis)
按痴呆严重程度（轻 vs 中/重）、性别、年龄（70–80岁 vs >80岁）分层及剔除诊断前6个月记录后，主要趋势保持一致，IRR略有衰减但仍显著。
四、讨论与结论总结
讨论指出，LOAD前驱期最早（诊断前10年起）即出现精神行为诊断增多、精神药物使用增加、外伤率升高及非特异性症状就诊增多，且随临近诊断多系统疾病发病情况累积，而多数非精神类药物使用反而下降——可能反映临床停药、依从性下降或就医延迟。神经精神症状多为新发于观察窗内而非既有慢性病，支持其为前驱特征。外伤升高可能与早期执行功能及步态平衡受损有关，亦可加速或暴露潜在病理。"影响健康状况因素"就诊增多反映模糊症状导致临床不确定性。感染相关就诊在诊断前1年升高，可能反映晚期整体健康恶化或感染识别延迟，感染与痴呆关系或为双向。恶性肿瘤诊断率偏低但芳香化酶抑制剂使用偏高，可能与癌症筛查不足或仅纳入记忆门诊确诊LOAD人群有关。研究优势为全国登记数据、高诊断效度、时间分层；局限为未纳入记忆门诊外诊断者（多为晚期）、未覆盖仅初级保健管理的疾病（可通过处方药部分反映）、部分诊断码效度未知、外推性受丹麦医疗体系限制。
结论(Conclusion)：后来被诊断为晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的个体在前驱最早阶段即有更多精神与行为障碍诊断并伴随抗精神病药、抗抑郁药、镇静催眠及抗焦虑药使用增加，同时外伤及以非特异性症状/体征为诊断的医院接触增多。接近LOAD确诊时，多诊断类别发病情况上升而多数药物类别使用减少。该发现可引导未来假设驱动研究以更好表征前驱期，有望改善早期检测、减轻患者与照护者未明症状负担，并为面临诊断不确定性的临床医师提供支持。据研究人员所知，此为首个全面描述LOAD前驱期医院接触与用药变化时间模式的研究，但需进一步探究这些接触背后的具体临床表现。
