超越空间与时间播散标准：多发性硬化边界区非典型脱髓鞘病变的基于病灶的纵向磁共振成像研究

《Journal of Neurology》：Beyond dissemination criteria: lesion-based longitudinal MRI of atypical demyelinating lesions at the boundary of multiple sclerosis

　　

背景：McDonald诊断标准的修订通过纳入基于磁共振成像(MRI)的空间与时间播散(dissemination in space and time, DIS/DIT)提高了多发性硬化(multiple sclerosis, MS)诊断的敏感性。然而，部分炎症脱髓鞘病灶虽满足播散标准，却表现出非典型于MS的影像学特征，且抗水通道蛋白4抗体(anti-AQP4)及抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(anti-MOG)均为阴性。此类非典型特发性炎症脱髓鞘病灶(atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions, AIIDLs)的长期影像学演变尚不明确。 方法：研究人员回顾性分析了39例日本AIIDL患者，将其分为多发斑点样病灶(multiple spotty lesions, MSLs)、播散性脑脊髓炎样病灶(disseminated encephalomyelitis-like lesions, DEMLs)、脑白质病样病灶(leukoencephalopathy-like lesions, LELs)及肿瘤样病灶(tumefactive lesions, TLs)，并与97例影像学典型MS患者进行比较。通过纵向MRI分析评估病灶形态、分布、体积及中央静脉征(central vein sign, CVS)阳性率，并结合临床转归与治疗反应进行评估。 结果：平均随访11年间，39例AIIDL中38例(97.4%)尽管出现临床复发并满足播散标准，仍保持影像学非典型特征。MSLs与TLs缺乏典型MS特征（如脑室周围病灶及T1低信号"黑洞"）。仅1例LELs演变为典型MS。2例MSLs中CVS阳性率>40%，但病灶分布仍非典型。各亚组病灶体积差异显著：MSLs体积小于典型MS，LELs体积大于典型MS。皮质类固醇、免疫抑制剂及B细胞耗竭治疗部分AIIDL亚型可见临床稳定，而常规MS疾病修正治疗(disease-modifying therapies, DMDs)疗效不一致。 结论：本队列中，多数AIIDL在长期随访中即便发生复发性炎症事件仍保留影像学非典型特征。结果表明仅靠播散标准可能无法完全涵盖AQP4-IgG及MOG-IgG阴性脱髓鞘疾病的影像学异质性。基于病灶的纵向MRI表型分析可为诊断再评估提供补充信息，但尚需外部验证并整合视神经、脊髓及生物学标志物。

论文解读：超越空间与时间播散标准——多发性硬化边界区非典型炎症脱髓鞘病灶的纵向MRI表型研究

本研究由Ashida S等人发表于Journal of Neurology，聚焦于AQP4-IgG及MOG-IgG阴性的非典型特发性炎症脱髓鞘病灶（atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions, AIIDLs）这一处于多发性硬化（multiple sclerosis, MS）诊断框架边缘的疾病谱。现行McDonald诊断标准依赖MRI所示空间播散（dissemination in space, DIS）与时间播散（dissemination in time, DIT）来早期诊断MS，但在临床实践中，部分满足DIS/DIT的炎症脱髓鞘患者其脑部MRI并不具备典型MS的特征性分布（如室管膜周围、近皮质、幕下及脊髓）与形态学表现（如Dawson指、T1低信号"黑洞"即black hole），且除外了视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD, AQP4-IgG阳性）与MOG抗体相关疾病（MOG antibody-associated disease, MOGAD）。既往研究多关注此类不典型病灶是否会因复发满足播散标准而被判定为MS，却鲜有系统性追踪其MRI病灶本身的形态与分布是否在长期随访中向典型MS演变。研究人员因此开展此项回顾性纵向队列研究，旨在明确AIIDLs在漫长病程中是否保持影像学非典型特征，或转化为典型MS表型，并探讨基于病灶的MRI表型分析对诊断再评估及治疗决策的价值。

研究方法概要

研究人员回顾性纳入2016年10月至2022年12月于专科医院就诊、16至50岁发病、AQP4-IgG与MOG-IgG阴性、除外系统性血管炎及遗传性白质营养不良等疾病的患者，分为影像学典型MS组（n=97）与AIIDL组（n=39）。AIIDL依据基线脑MRI病灶大小、数目、空间分布及形态进一步分为四型：多发斑点样病灶（multiple spotty lesions, MSLs）、播散性脑脊髓炎样病灶（disseminated encephalomyelitis-like lesions, DEMLs）、脑白质病样病灶（leukoencephalopathy-like lesions, LELs）及肿瘤样病灶（tumefactive lesions, TLs）。所有影像由神经放射与神经免疫专科医师盲法独立复核并共识判定。通过三维FLAIR与T2加权EPI配准生成FLAIR图像，按北美MS影像协作组（North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative, NAIMS）推荐评估中央静脉征（central vein sign, CVS），以≥40%病灶CVS阳性为支持MS病理的阈值。手动分割计算脑白质病灶体积，评估脊髓病灶典型性（周边白质短节段T2高信号）。记录临床扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分、脑脊液寡克隆带（oligoclonal bands, OCBs）、IgG指数及治疗反应（复发、EDSS变化、影像学稳定性）。

研究结果

Typical radiological presentations of MS（典型MS影像学表现）

97例典型MS中位发病年龄28.5岁，全部具侧脑室体部旁FLAIR高信号病灶（含Dawson指），中位病灶体积347.137 mm³，16%随访期见钆强化，符合经典MS影像表型对照。

Multiple spotty lesions group（多发斑点样病灶组，MSLs，n=18）

MSLs病灶仅见于幕上、无幕下受累，小而离散、无融合，无T1低信号黑洞，室周病灶比率为零，中位体积87.819 mm³（显著小于典型MS，p=0.0002）。仅2例CVS阳性率≥40%但远离脑室分布。OCBs阳性9例。年复发率（annualized relapse rate, ARR）0.082较低，糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者复发率低于初始使用非B细胞耗竭类MS疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMDs）者（40% vs 78%），提示常规MS-DMDs对此亚型效果有限。结论：MSLs长期保持非典型分布与形态，不同于典型MS。

Disseminated encephalomyelitis-like lesions group（播散性脑脊髓炎样病灶组，DEMLs，n=14）

DEMLs呈较大水肿性、边缘不规则病灶，可累及基底节或伴消失/缓解，部分病例初发有发热头痛但无意识障碍。中位体积344.374 mm³（与典型MS无统计学差异）。9例出现新病灶但仍为非典型特征，2例原有病灶完全消退——典型MS罕见此现象。无病例转化为典型MS影像模式。OCBs仅2例阳性。初始用非B细胞耗竭MS-DMDs者易复发，换用B细胞耗竭疗法后趋稳。结论：DEMLs临床可复发并满足DIS/DIT，但病灶始终不演变为典型MS形态，部分对皮质激素/免疫抑制剂或B细胞耗竭有反应。

Leukoencephalopathy-like lesions group（脑白质病样病灶组，LELs，n=4）

LELs表现为双侧弥漫、边界模糊的大病灶，中位体积2645.709 mm³（显著大于典型MS，p=0.0060），ARR较高（0.68），3/4例OCBs阳性。仅1例（Case 34）随访中出现典型室管膜周围垂直走向病灶（Dawson指），影像学转化为典型MS并对那他珠单抗（natalizumab）反应好；其余3例持续LELs表型，其中1例对富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）有临床改善。结论：LELs是异质性最高亚型，少数可转化为典型MS并共享MS免疫病理特征及DMDs应答。

Tumefactive lesions group（肿瘤样病灶组，TLs，n=3）

TLs为大灶性、伴水肿及开环/结节状钆强化，可累及皮质，所有例OCBs阴性。病灶可在缓解期缩小或消失，但2例再发非典型新病灶。无一例转为典型MS影像。对皮质类固醇反应好，2例联用奥法妥木单抗（ofatumumab）。结论：TLs即便复发也不出现典型MS病灶分布，有别于典型MS。

Spinal cord assessment（脊髓病灶评估）

典型MS样脊髓病灶仅见于少数例，多数AIIDL脊髓病灶呈灰质为主、中央位或横截面大范围受累等非典型表现。

Volumetric comparison between subgroups（亚组间体积比较）

MSLs体积显著小于典型MS（p<0.0001），LELs显著大于典型MS（p=0.0060），DEMLs与TLs体积与典型MS无显著差异。

讨论与结论（翻译浓缩）

本纵向队列研究表明，97.4%（38/39）的AIIDL病例在长期随访（平均11年）中即便发生临床复发并满足DIS/DIT标准，脑部MRI仍持续表现为非典型脱髓鞘病灶特征，未向典型MS影像模式演变（仅1例LELs转化）。这说明仅依靠播散标准可能将具持续放射学异质性的炎性脱髓鞘疾病归入典型MS管理框架，而这些AIIDL亚型在病灶拓扑分布、形态（无黑洞、可消退、大弥漫或肿瘤样）、CVS语境解读及对传统MS-DMDs相对耐药（部分亚型B细胞耗竭或免疫抑制剂/激素更优）上均区别于典型MS。中央静脉征（CVS）阳性本身不足仅凭以诊断MS，须结合病灶 topography、临床、CSF OCBs及纵向演变综合判断。基于病灶的纵向MRI表型分析可提供超出播散标准的补充诊断信息，但所提AIIDL亚型分类需外部验证并整合视神经、脊髓全景影像及生物标志物始具临床分型意义。研究受限于单中心回顾性设计、小样本（尤其LELs与TLs）及未系统评估视神经与标准化脊髓成像。

综上，该文揭示AQP4-IgG/MOG-IgG阴性、满足MS播散标准的炎性脱髓鞘疾病中存在一放射学稳定的非典型病灶亚群，强调在MS诊断与分型中纳入病灶形态-分布表型 longitudinal MRI 评估的重要性，为减少MS误诊及指导个体化治疗提供依据。