《Nature Synthesis》：Hyperspace exploration using robotics for the discovery of mechanistically distinct transformations and complex functional products
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化学反应传统上被视为线性转化，但实际上它们是在多维条件"超空间"（hyperspace）内展开的机理网络。对这些空间的系统探索能够将经典反应重定向至代表新反应模式的分支。研究人员报道了一种在百年历史的Biginelli反应超空间内发现的伪七组分转化反应，该反应
化学反应传统上被视为线性转化，但实际上它们是在多维条件"超空间"（hyperspace）内展开的机理网络。对这些空间的系统探索能够将经典反应重定向至代表新反应模式的分支。研究人员报道了一种在百年历史的Biginelli反应超空间内发现的伪七组分转化反应，该反应生成了具有显著结构复杂性和立体化学复杂性的多环产物。这些产物还表现出罕见的超分子行为，从层级组装到金属编程的手性分选。这些发现共同证明，超空间探索能够揭示机理不同且具有功能价值的反应，从而拓展化学反应性的边界。
化学新反应的发现历来是推动化学进步的最强大驱动力之一，使研究人员能够获得支撑药物、材料和催化剂的分子架构。传统上，此类突破依赖于人类直觉、渐进式探索或偶然观察。然而，近期化学自动化和机理层面人工智能（artificial intelligence, AI）的进展，为在多维条件"超空间"中系统探测化学反应性提供了可能。以超越常规直觉的方式探索这些景观，即使在已被充分研究转化的反应中也能揭示隐藏的反应性。在这一超空间视角下，反应不再被框定为简单的A + B → C过程，而是被重构为复杂的机理网络，这些网络在条件变化时可被重定向至意外的分支。然而，迄今为止，系统的超空间探索仅揭示了结构上简单的分子，这些分子仍可由人类进行分析。研究人员展示了机器人辅助实验结合机理感知算法，能够发现生成远更复杂且具有功能价值产物的转化反应。
研究人员聚焦于189年首次报道且长期与具有生物学意义的二氢嘧啶酮杂环相关联的多组分反应（multicomponent reaction, MCR）——Biginelli反应，整合自动化探索、光谱分析和化学AI以揭示其超空间中此前未绘图的区域。该区域支持一种前所未有的伪七组分转化反应，该反应通过碎片化-组装机理进行，构建了Biginelli反应中独特的双环甚至三环核心，并提供接近某些天然产物建筑学复杂性和立体化学复杂性的产物。在算法重建底层机理网络的指导下，研究人员证明了这些骨架在拓宽的底物范围内的可扩展获取途径。这些化合物还表现出罕见的超分子行为，从浓度依赖性二聚化和可调手性自组装，到选择性金属配位，再到金属依赖的同手性与异手性分选——迄今为止，这一现象仅在消旋核苷的G-四链体中观察到。这些结果共同展示了机器人赋能和AI辅助的反应超空间探索，将化学自动化从速度工具转变为发现新反应和功能有用反应的平台，从而拓展了化学反应性的边界。
研究人员采用的关键技术方法包括：基于自主搭建的低成本Robowski机器人平台进行自动化反应处理和紫外-可见光（UV-Vis）光谱分析，该平台配备水平双轴龙门架用于机械移动、液体处理单元用于精确移液、以及自动化光谱采集系统；应用闭环算法进行高通量复杂混合物分析，通过光谱解混（spectral unmixing）将分离纯化组分的线性组合光谱与超空间中所有个体反应粗产物的UV-Vis光谱进行拟合，以诊断物种识别的完整性；结合迭代高效液相色谱（high-performance liquid chromatography, HPLC）分离与核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）波谱表征 cycle，对合并的反应粗产物进行多轮纯化与鉴定；运用化学AI工具MECH算法，该算法包含超过10,000个专家编码的机理转化规则，用于从底物出发映射广泛机理网络并搜索与实验条件兼容且能生成观测产物的反应路径；采用X射线衍射进行产物结构确证；通过浓度依赖性和温度依赖性NMR谱学研究自组装行为；利用扩散排序NMR谱学和Graham定律估算分子聚集体分子量；借助NMR滴定结合Bindfit软件进行离子结合研究，评估1:1、1:2和2:1等化学计量模型；运用密度泛函理论（density functional theory, DFT）优化金属配合物结构；采用时域DFT（TD-DFT）计算理论圆二色谱。
研究结果部分，"超空间与网络"一节阐述了超空间方法的概念框架，类似于电子学中的黑箱方法：通过对不同初始底物浓度组合施加输入并分析由此产生的所有化学物种输出，来重构反应的机理网络。这并非旨在为已知产物寻找最优条件的筛选练习，而是对系统本身的机理审问。广泛的超空间探测至关重要，因为不同输入浓度通过调节反应速率和移动平衡来有选择性地"激活"或" deactivate"底层网络的不同分支，从而使尽可能多的中间体和产物得以形成，包括在经典筛选范式下将保持不可见的意外产物。这需要对数千种条件进行自动化探索，不仅包括自动化反应设置，还包括对整个反应粗产物的定量分析，捕获所有组分而不仅是预期主要产物。
"Biginelli反应空间的闭环机器人探索"一节详细描述了具体实验实施过程。研究基于定制搭建的Robowski平台，集成光谱解混算法，执行试剂添加、混合、温度控制和UV-Vis表征序列。该机器人系统用于探测由4种初始浓度的对甲氧基苯甲醛（p-methoxybenzaldehyde, pMBA）、4种初始浓度的乙酰乙酸乙酯（ethyl acetoacetate, EAA）、6种初始浓度的尿素和10种初始浓度的外消旋樟脑磺酸（racemic camphorsulfonic acid, rac-CSA）构成的四维规则网格，共计960个条件。所有反应在100°C下进行24小时，随后获取个体UV-Vis光谱。继而将所有反应粗产物合并，经迭代HPLC纯化和NMR分析 cycle。该策略的核心优势在于，以快速、低成本的UV-Vis剖面分析替代对全部960个反应粗产物的穷尽式个体分析，辅以有限次数的HPLC-NMR-光谱解混迭代，却能揭示超空间中任何位置以可观量形成的所有化合物。
"Biginelli反应网络的重构"一节呈现了机理网络重构的详细过程。闭环探索最终识别出12个物种。对于网络的部分，通向产物1、2、4和6的路径可基于现有Biginelli反应机理理解进行合理化。然而，产物8a——从未在Biginelli反应中观察到的物质——的分析证明更具挑战性。其结构最终通过X射线衍射确定，显示双环核心被四个取代基装饰，环己烯环上所有三个取代基占据假平伏位置。涉及七种组分（EAA、pMBA和尿素以2:4:1化学计量比）虽可容易推断，但由于无法追踪EAA的所有原子，结构中乙酯基团的缺失较难合理化。研究人员转向化学AI工具MECH算法提出合理反应机制：EAA首先经历酸催化水解，随后脱羧并进行Claisen-Schmidt缩合生成苄叉丙酮中间体5；5与第二当量pMBA进一步缩合得二苄叉丙酮7a；7a与尿素反应生成Mannich碱17；17环化生成二氢嘧啶酮9；9作为双烯体与作为亲双烯体的二苄叉丙酮7a发生正电子需求Diels-Alder反应，经烯胺互变异构化后得产物8a。产物8a的相对构型与热力学控制下的立体选择性环加成一致。
"产物产率的超空间分布"一节展示了144个条件下主要产物产率的分布规律。产物1在低酸浓度和低pMBA浓度平面获得最高达80%的产率；产物2则在相似的酸浓度依赖性下，产率可观区域位于高pMBA浓度的"对面"；而双环化产物8a的最大产率通常远低于前两者，在高rac-CSA浓度、高pMBA和低尿素浓度边缘中点处达到9%。该产率与增加酸浓度的正相关性，与8a合成起始于酸促进EAA水解和脱羧的机理一致。
"双环化产物的放大合成、衍生物合成与反应拓展"一节阐述了产率优化策略。基于AI提出的机理，研究人员将通向8a的路径拆分为两步：丙酮与pMBA的双缩合（产率高达95%），随后7a与尿素的反应（8a产率28%）。以此为基础探索了底物范围，合成了带有不同芳香环的九个类似物，涵盖苯基及其衍生物、杂芳环和萘等扩展芳香体系。进一步将此新发现的环化模式应用于与Hantzsch反应相关的体系，以二烯酮7a、EAA和乙酸铵为组分，经多组分反应后进行DDQ氧化，获得了双环化和三环化吡啶19a、19b和20a、20b，后者在结构复杂性上可与某些天然产物媲美，两步总产率高达29%。
"功能性质"一节系统研究了产物的超分子特性。首先是可控自聚集行为：浓度依赖性和温度依赖性1H NMR谱学证明rac-8a在CD?Cl?中具有自聚集能力，浓度从1.00 mM增至47.78 mM导致脲基NH质子信号显著低场位移，符合氢键介导的聚集。等K二聚化自缔合模型提供最佳拟合，表明二聚体占主导。van't Hoff分析所得热力学参数确认二聚化为焓有利且在300 K自发进行。扩散排序NMR谱学显示，47.78 mM时平均聚集数在300 K为3.5，240 K增至6.5，突出温度依赖性堆积。此类浓度依赖性二聚化和可调手性自组装此前仅在极少数体系中观察到。其次是选择性离子结合：NMR滴定揭示与二价阳离子的选择性和协同相互作用。rac-20a和rac-20b对Ba2?和Zn2?显示专属亲和力，形成具有高正协同性的2:1配合物，协同参数α分别为5.9×103和1.1×10?。host 20b对Zn2?总结合常数达5.9×10? M?2，为最强结合。结构相关的rac-8a和rac-8b则显示更广泛但较弱的结合谱，对Li?在碱金属中选择性最高。最后，手性自分选行为：溶液中rac-8a的同质二聚体和异质二聚体分布在室温下保持统计学分布，但低温下可见异质二聚体形成偏好。固体状态下，rac-8a结晶导致同手性自排序，π–π堆积相互作用促进同手性二聚单元组装，相反手性的单元沿柱交替排列。金属离子存在下情况发生剧变：Ba2?诱导排他不受影响构型自排序，受强负协同性驱使；Zn2?则促进同手性自排序，伴随正协同性。据研究人员所知，此前仅有一种基于鸟苷衍生物的超分子体系展示过类似的金属可编程分选。
论文的讨论与结论部分指出，上述超分子组装性质突显了该系统在选择性金属传感和可能的客体封装方面的潜力。自发的二聚化和自排序行为——依赖温度和金属离子身份——极为罕见，提示该骨架家族在催化剂开发和材料设计方面值得深入探索。更广泛而言，该工作强化了化学反应性应被理解为嵌入多维条件超空间中的复杂网络而非简单线性"A + B → C"过程的视角，在不同实验条件下不同路径得以涌现。机器人平台在算法决策引导下使系统导航这些超空间成为可能，包括那些如本研究所示保持未探索超过一个世纪却仍持有未被开发的新反应和功能有用反应潜力的区域。展望未来，这一超空间探索框架应扩展至亲核-亲电反应之外，并与其他机器人工作流整合以评估更广泛的功能性质。
研究结论部分翻译如下：这些超分子组装性质共同突显了该体系在选择性金属传感以及可能的客体封装方面的潜力。此外，此处展示的温度和金属离子依赖的自发性二聚化与自排序行为极为罕见，表明该骨架家族在催化剂开发与材料设计方面值得更深入探索。更为广泛地说，本工作强调了化学反应性的新视角：不应将其视为简单的线性"A + B → C"过程，而应理解为嵌入多维条件超空间中的复杂网络，在不同实验体制下会涌现出不同的反应路径。由算法决策引导的机器人平台使系统性地探索这些超空间成为可能——包括那些如本研究所示，虽保持未探索状态超过一个世纪、却仍蕴含发现新颖且具功能价值化学反应之未开发潜力的区域。展望未来，这一超空间探索框架应当超越亲核-亲电反应的范畴，并与其他机器人工作流相整合，以评估更广泛的功能性质。
