综述：Serrulatane型二萜类化合物：其生物合成、化学多样性及在植物与海洋生物中生物学意义

《Phytochemistry Reviews》：Serrulatane diterpenoids: a review of their biosynthesis, chemical diversity, and biological significance in plants and marine organisms

　　

Serrulatane型二萜类化合物是一类结构独特、生物意义重要的天然产物（natural products），主要分布于多种植物属及软珊瑚等海洋生物中。其结构特征为特有的双环骨架及多样的氧化取代模式，生源合成途径异于常见二萜：由顺式构型的橙花基橙花基二磷酸（nerylneryl diphosphate, NNPP）经I类萜烯合酶（class I terpene synthases）催化生成，而非多数二萜所依赖的反式香叶基香叶基二磷酸（geranylgeranyl diphosphate, GGPP）途径。Serrulatane类化合物表现出显著的抗病毒（antiviral）、细胞毒性（cytotoxic）及抗菌（antimicrobial）活性，是药物开发的潜在先导化合物，同时在陆地及海洋环境中作为化学分类学标志物和生态防御物质发挥重要作用。该综述系统总结了迄今报道的天然Serrulatane型二萜类化合物的来源、结构特征及生物活性，并强调了其在化学生态学与药物发现中的重要意义。

**引言**

Serrulatane型二萜类化合物因其独特的6,6-双环骨架、多样的氧化取代模式及广泛的生物活性而受到关注。该骨架是calamenene型倍半萜的异戊二烯类似物，但具有相反的立体化学（1R,4S vs. 1R,4R）。其生源途径有别于常规二萜，可能通过双没药烯型中间体经顺式NNPP环化生成，并由I类萜烯合酶（terpene synthases, TPS）及细胞色素P450酶（cytochrome P450）、乙酰转移酶和甲基转移酶等进一步修饰，形成结构丰富的衍生物。该家族化合物广泛存在于Myoporaceae和Scrophulariaceae等科植物以及软珊瑚等海洋生物中，常作为树脂分泌物或化学防御物质。本文综述旨在系统阐述Serrulatane型二萜的生物合成、结构多样性、自然分布及生态与药理意义。

**研究方法**

研究通过检索SciFinder、Scopus和PubMed数据库，收集1977年至2025年5月间发表的相关文献，关键词包括“serrulatane”等，纳入报道天然Serrulatane型二萜分离、结构鉴定或生物活性的文章，排除合成研究及缺少实验细节的摘要。化合物按原始文献命名，并以具有异戊二基侧链的6,6-双环骨架作为判断依据。

**Serrulatane型二萜的生物合成**

在植物中，Serrulatane型二萜的生源步骤已在Eremophila drummondii和E. denticulata中得到部分验证：顺式异戊烯基转移酶（cis-prenyl transferase, CPT）催化异戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate, IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（dimethylallyl pyrophosphate, DMAPP）缩合生成NNPP；NNPP再经I类萜烯合酶环化为8,9-二氢Serrulat-14-烯，随后非酶促芳构化为Serrulat-14-烯。后续由P450酶介导C1、C19等位的氧化及羧基化，乙酰转移酶和甲基转移酶催化C2、C20位的酯化和甲基醚化反应，从而形成结构多样的衍生物。海洋来源的Serrulatane型二萜则由GGPP经珊瑚萜烯合酶催化形成6,6-双环骨架，例如Paramuricea clavata中的PcTS1可经1,10-环化、负氢迁移及后续成环产生特征骨架；软珊瑚中elisabethatriene synthase HcTC3等将GGPP环化为elisabethatriene，再经P450氧化级联生成elisabethatrienol及酮类中间体，最终得到7,8-二羟基erogorgiaene等糖苷配基，并通过糖基化、去饱和及环化形成pseudopterosins、seco-pseudopterosins、amphilectosins和helioporins等衍生物。这些基因存在于珊瑚自身基因组中，提示动物特异性代谢演化的新途径。

**植物来源Serrulatane二萜的分布与结构多样性**

Serrulatane二萜主要分布于澳大利亚特有的Eremophila属及Myoporum、Leucophyllum等植物中，常以树脂状分泌物存在，并作为化学分类学标志物。提取常采用二氯甲烷（dichloromethane, DCM）、丙酮、正己烷或乙酸乙酯（ethyl acetate, EtOAc），再经正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20、反相C₁₈及半制备高效液相色谱（HPLC）等手段分离纯化。至2025年已从植物中分离超过140个Serrulatane型化合物，其结构差异主要体现在C-7、C-8、C-16、C-18、C-19、C-20等位的羟基、羧基、乙酰基、当归酰基及环氧基取代，以及侧链的环戊烷、氧杂环庚烷和六氢-1H-环戊并[c]呋喃等修饰。代表性化合物包括dihydroxyserrulatic acid、trihydroxyserrulatan-19-oic acid衍生物、Eremoglabranes A-G、Eremolongines A-L、Eremophyllanes A-U、Eremoculatanes A-N以及Eremogosanes A-Z等，其中一些化合物具有罕见的五环骨架或喹啉-Serrulatane杂合骨架（如microthecaline A）。结构–活性关系研究表明，C-8、C-19、C-20位的羟基或羧基常与抗菌及细胞毒活性增强相关，而乙酰化或酯化可调节脂溶性与膜通透性，进而影响活性。

**海洋来源Serrulatane二萜的分布与结构多样性**

海洋Serrulatane二萜主要分离自软珊瑚Pseudopterogorgia、Litophyton、Lemnalia、Heliopora和Euplexaura等属，常作为防御捕食者的化学武器。与植物来源化合物相比，海洋Serrulatane类似物常发生糖基化及独特的氧化重排，如seco-pseudopterosins A-D和J-K含有断裂C5/C13键的阿糖苷配基，helioporins A-G具有氧化醌型结构，euplexaurenes A-D、anthogorgiene P、biofloranates A-D以及litosetoenins A-E等则展示了环氧重排形成的三环[3.0.4]癸烷骨架等新颖结构。这些结构变异丰富了Serrulatane骨架的海洋多样性，并与其抗炎及细胞保护活性密切相关。

**植物来源Serrulatane二萜的生物活性**

植物Serrulatane二萜表现出抗菌、抗炎、抗疟、神经保护和抗糖尿病等多种活性。其中，8,19-二羟基Serrulat-14-烯和8-羟基Serrulat-14-烯-19-酸对金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA和耐万古霉素肠球菌VRE）具有显著抑制作用；leubethanol对包括多药耐药株在内的结核分枝杆菌显示出优于一线药物的活性。部分化合物可抑制环氧合酶（COX-1/COX-2），并降低脂多糖诱导的巨噬细胞中TNF-α和IL-6释放，发挥抗炎作用。microthecaline A对疟原虫Plasmodium falciparum具有中等抑制活性，其C-8酚羟基被认为是关键药效团。源自Eremophila microtheca的乙酰化衍生物可促进嗅鞘细胞增殖与迁移，显示神经修复潜力。抗糖尿病活性方面，含C-16肉桂酰氧基、咖啡酰氧基或阿魏酰氧基取代的Serrulatane衍生物对α-葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）表现出显著抑制活性，提示其在2型糖尿病治疗中的潜力。

**海洋来源Serrulatane二萜的生物活性**

海洋Serrulatane二萜同样显示抗菌、抗病毒、抗炎及细胞毒活性。erogorgiaene对结核分枝杆菌H37Rv具有显著抑制作用，7-羟基化类似物仍保持活性。seco-pseudopterosins对金黄色葡萄球菌和粪肠球菌等革兰氏阳性菌表现出良好抗菌活性，其中seco-pseudopterosin J还可抑制生物膜形成并对抗炎活性有贡献。helioporins A-B具有抗单纯疱疹病毒（HSV-1）活性，而helioporins C-G对白血病P388细胞表现出细胞毒性。seco-pseudopterosins 159和162对HeLa、PC-3、HCT116及MCF-7等多种人癌细胞株显示出细胞毒作用， euplexaurenes对人喉癌Hep-2细胞具有显著抑制作用。这些活性表明海洋Serrulatane二萜在抗炎与抗肿瘤先导化合物发现中具重要价值。

**结论**

Serrulatane型二萜类化合物作为植物和海洋生物中一类重要的次级代谢产物，展现了从独特生源途径到广泛药理活性的巨大研究价值。其在抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗疟及神经保护等方面的活性为新型药物先导化合物的开发提供了重要结构骨架。未来研究应进一步深入结构–活性关系、作用机制、体内药效及安全性评价，并结合民族植物学知识与合成生物学手段，推动Serrulatane类天然产物从实验室研究向临床应用的转化。